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Zuckersensoren bei Tier und Pflanze

Enzyme, die den Abbau von Zucker im Stoffwechsel einleiten, haben nach neuen Erkenntnissen eine weitere Aufgabe: Sie messen auch die Zuckerkonzentration und helfen so mit, Bildung und Speicherung dieses grundlegenden Nährstoffs zu kontrollieren.


Zuckermoleküle sind für Organismen nicht nur wichtige Energiequellen und Strukturbausteine, sondern spielen auch als Signalgeber bei der Steuerung von Stoffwechselvorgängen, bei der Zellteilung und während der Entwicklung eine zentrale Rolle. Als universeller Sensor für solche Signale dient bei so unterschiedlichen Organismen wie Säugetieren, Blütenpflanzen und Hefezel-len ein und dasselbe Enzym: die Hexokinase.


Regulation des Blutzuckerspiegels bei Säugetieren


Bei Säugetieren fungiert die Glucose als Signalmolekül für die Regulation des Blutzuckerspiegels. Ihre Konzentration im Blut gesunder Menschen beträgt normalerweise 0,6 bis 1,0 Milligramm pro Liter. Bei schwerer körperlicher Arbeit wird dieser Wert unterschritten, bei Verzehr großer Mengen an Kohlenhydraten kann er dagegen vorübergehend höher liegen. Abweichungen vom Sollbetrag werden durch hormonale Steuerung rasch wieder ausgeglichen. So schütten B-Zellen der Langerhansschen Inseln in der Bauchspeicheldrüse bei einem Anstieg der Glucosekonzentration im Blut vermehrt Insulin aus, das für eine Speicherung des Zuckers in Form von Glykogen in Leber und Muskulatur sorgt.

Welches ist nun das Signal, das den B-Zellen eine Erhöhung des Blutzuckerspiegels anzeigt? Schon seit längerem vermutet man, daß die mit dem Anstieg der Glucose-Konzentration einhergehende Steigerung der Glykolyse, also des intrazellulären Glucose-Abbaus, gemessen wird. Dafür wäre ein Schritt geeignet, der eine Art Engpaß auf diesem Stoffwechselweg darstellt und die Geschwindigkeit des Abbaus begrenzt. Das gilt etwa für die Übertragung eines Phosphatrests auf das Glucosemolekül ganz am Anfang. Wie alle biochemischen Reaktionen bedarf diese Phosphorylierung der Mitwirkung eines Enzyms: der Glucokinase, die zur größeren Gruppe der Hexokinasen gehört. Die Frage ist somit, ob die Glucokinase nicht nur als Katalysator, sondern auch als Sensor für den Glucoseumsatz in den B-Zellen fungiert.

Erste Belege dafür ergaben neuere humangenetische Untersuchungen mehrerer Forschergruppen in den USA, Frankreich, England und Schweden. Eine relativ milde Form des Diabetes mellitus, die nur während der Pubertät auftritt und entsprechend die Kurzbezeichung MODY (nach englisch maturity onset diabetes of the young) trägt, wird als dominante Mutation an einem einzigen Genort vererbt. Bei den Betroffenen ließen sich zahlreiche Veränderungen im Gen für die Glucokinase nachweisen; stets war nur eines der beiden Allele mutiert. In fast allen Fällen zeigte sich, daß die Insulinsekretion erst bei deutlich höheren Blutzuckerwerten ausgelöst wird als normal.

Da Untersuchungen am Menschen auf ethische Grenzen stoßen, sind Andrew Grupe und seine Kollegen bei der kalifornischen Firma Genentech auf Mäuse ausgewichen. Sie züchteten Tiere, die entweder auf einem oder auf beiden Allelen ein inaktives Glucokinase-Gen trugen oder das Gen nur in den B-Zellen exprimierten, während in allen anderen Geweben kein funktionsfähiges Enzym gebildet wurde. Wie würden sich die verschiedenen Defekte auswirken? Erwartungsgemäß starben Mäuse ohne jede Glucokinase früh an starker Überzuckerung, während solche mit einem normalen Gen auf einem Allel nur einen erhöhten Blutzuckerspiegel bei reduzierter Insulinausschüttung zeigten. Funktionsfähige Glucokinase in den B-Zellen allein reichte dagegen zum Überleben aus, auch wenn das Enzym in anderen Geweben und insbesondere in Muskulatur und Leber fehlte. Bei der Hälfte der betreffenden Tiere war der Blutzuckerspiegel normal, und bei den anderen bewegte er sich zwischen dem Normal- und einem moderat diabetischen Wert. All dies spricht dafür, daß eine funktionsfähige Glucokinase in den B-Zellen für die Blutzuckerregulation unentbehrlich und der primäre Sensor für den Glucosespiegel im Blut ist.



Hexokinase als Zuckersensor in Pflanzen


Sicherlich weniger bekannt ist, daß auch Pflanzen Zuckermoleküle als Signalgeber verwenden, um Stoffwechselvorgänge zu regulieren. Beispielsweise bewirken hohe Konzentrationen an Zucker, daß seine Bildung durch Photosynthese gedrosselt und seine Speicherung in Form von Kohlenhydraten angekurbelt wird. Zuckerverarmung hat die entgegengesetzten Wirkungen. Glucose und Fructose sind dabei die wichtigsten Signalmoleküle, und auch bei Pflanzen dient eine Hexokinase als ihr Sensor.

In diesem Falle wurde der Nachweis mit Zellsuspensionskulturen geführt, in denen sich die Wirkung spezifischer Zucker auf die Regulation von Genen relativ leicht ermitteln läßt. Über entsprechende Studien berichteten kürzlich Jyan-Chyun Jang und Jen Sheen vom Massachusetts General Hospital in Boston ("Trends in Plant Science", Band 2, Seiten 208 bis 214). Sie zeigten zunächst, daß die Aufnahme von Glucose aus dem Nährmedium in die Zellen allein nicht genügt, um beispielsweise Photosynthese-Gene abzuschalten. Das geschieht erst, wenn die Hexokinase den aufgenommenen Zucker phosphoryliert. Verabreichten die Wissenschaftler nämlich statt Glucose das methylierte Analogon, das zwar auch in die Zellen aufgenommen wird, aber nicht phosphorylierbar ist, unterblieb die Repression. Andererseits löste 2-Desoxyglucose eine starke Genrepression aus. Dieses Molekül wird wie Glucose in den Zellen durch Hexokinase phosphoryliert, kann aber nicht mehr weiter umgesetzt werden. Zwischenprodukte der Glykolyse einschließlich des Glucose-6-Phosphats bewirkten wiederum keine Repression.

Demnach ist die Phosphorylierung des Zuckers durch Hexokinase der entscheidende Sensormechanismus. Außerdem zeigte sich, daß offenbar nicht der Glucosegehalt der Pflanzenzellen die Stärke des Signals bestimmt, sondern – wie bei den pankreatischen B-Zellen – der von der Hexokinase bewirkte Stoffumsatz.

Weitere Belege für die Sensorfunktion der Hexokinase konnten Jang, Sheen und ihre Mitarbeiter erbringen, indem sie auf gentechnischem Wege Exemplare der Ackerschmalwand (Arabidopsis thaliana) mit stark erhöhtem Gehalt an dem Enzym erzeugten. Diese Mutanten reagierten äußerst empfindlich auf Glucose. In transgenen Pflanzen, die nur sehr wenig Hexokinase bildeten, vermochte Glucose die Genaktivität dagegen kaum zu unterdrücken.

Die Auswirkungen der Mutationen auf das äußere Erscheinungsbild waren drastisch. In den überempfindlichen Individuen stockte die Entwicklung bereits bei geringen Glucosekonzentrationen im Medium in einem frühen Stadium, und die Sämlinge nahmen ein abnormes Aussehen an: Das unterste Sproßglied über dem Wurzelhals (Hypokotyl) war gestaucht, und die durch Anthocyan rot gefärbten Keimblätter konnten kein Chlorophyll und keinen funktionsfähigen Photosyntheseapparat bilden. Pflanzen mit sehr wenig Hexokinase entwickelten dagegen selbst dann noch grüne Keim- und normale Rosettenblätter, wenn das Glucose-Angebot im Nährmedium so hoch war, daß bei Wildtyp-Pflanzen die Entwicklung gehemmt ist (Bild).



Der Steuermechanismus


Wie kann die Hexokinase, die als cytoplasmatisches Protein außerhalb des Zellkerns vorliegt, die Transkription von Genen regulieren? Möglicherweise ändert sie ihre räumliche Gestalt (Konformation), wenn sie eine Hexose bindet, und kann dadurch mit weiteren Proteinen interagieren. Hinweise geben Untersuchungen an Hefen über die Wirkungsweise der Galaktokinase, des Sensors für Milchzucker (Galaktose). Karin D. Breunig (inzwischen an der Universität Halle) sowie Cornelis P. Hollenberg und Mitarbeiter an der Universität Düsseldorf haben experimentell nachvollzogen, wie dieses Enzym die Aktivität von Genen reguliert ("Science", Band 372, Seiten 1662 bis 1665). Zusammen mit ATP (Adenosintriphosphat) bewirkt es zweierlei: Erstens phosphoryliert es Galaktose, und zweitens bildet es einen Komplex mit einem weiteren Protein, das einen Transkriptionsaktivator hemmt, der das Ablesen eines bestimmten Gens unterdrückt. In Anwesenheit von Galaktose wird also das Inhibitorprotein durch Bindung an die Kinase aus dem Verkehr gezogen, so daß der Transkriptionsaktivator in Aktion treten und für das Ablesen des betreffenden Gens sorgen kann. Ob dies ein Modell für die Wirkungsweise von Hexokinase ist, muß noch geklärt werden.

Für die Insulin ausschüttenden B-Zellen des Pankreas sind andere Wege für die Weiterleitung des Glucosesignals in der Diskussion. Dazu zählen Veränderungen im zellulären Verhältnis von ATP zu ADP (Adenosindiphosphat) sowie die Hemmung ATP-sensitiver Kalium- und die Aktivierung spannungsgesteuerter Calcium-Ionenkanäle.

Die Expression vieler durch Zucker regulierter Gene hängt bei Pflanzen auch von anderen Faktoren ab. Beispielsweise regt Licht zur Bildung einiger Komponenten des Photosyntheseapparats an, während Zucker sie hemmt.

Besonders interessant ist die Situation bei bestimmten Enzymen des pflanzlichen Stickstoff-Stoffwechsels wie der Nitratreduktase. Die Transkription ihrer Gene wird durch Licht gesteuert, doch läßt sich diese Regulation experimentell durch Zucker nachahmen. Wahrscheinlich wirkt das Licht hier also indirekt über photosynthetisch gebildete Zuckermoleküle.

An der Regulation einiger Gene des Stickstoff-Metabolismus beteiligen sich auch Verbindungen wie die Aminosäure Glutamin, die in diesem Stoffwechsel selbst auftreten. Das Mengenverhältnis zwischen ihnen und Zucker könnte deshalb für die Verwertung von Nitratstickstoff bedeutsam sein. Dies wäre nicht verwunderlich; schließlich weiß man schon lange, daß die Stoffwechselwege von Kohlenhydraten und Stickstoffverbindungen eng gekoppelt sind: Sie haben diverse Zwischenprodukte gemeinsam und konkurrieren um die Energie, die von Photosynthese oder Atmung bereitgestellt wird.


Aus: Spektrum der Wissenschaft 8 / 1998, Seite 23
© Spektrum der Wissenschaft Verlagsgesellschaft mbH

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