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News: Alle Viere fest zusammen halten

Amyloidosen sind Krankheiten, die durch das Verklumpen von fehlerhaften Proteinen im Nervensystem und anderen Organen entstehen. Forscher haben einen Wirkstoff entdeckt, der den Zerfall eines Proteins in seine zur Aggregation neigenden Bauteile verhindert.
Transthyretin
Von Morbus Alzheimer bis zum Rinderwahn – viele Erkrankungen sind auf die Ablagerung von Proteinkörnchen im Gehirn und anderen Organen zurück zu führen. Diese als Amyloide bezeichneten Proteinaggregate entstehen, wenn falsch gefaltete Proteine zu immer größeren Strukturen verklumpen. Eines der Proteine, die zum Aggregieren neigen, ist Transthyretin, abgekürzt TTR.

TTR ist ein Tetramer, also aus vier – in diesem Fall identischen – Untereinheiten aufgebaut. Seine Aufgabe besteht unter anderem darin, das Schilddrüsenhormon Thyroxin durch die Blutbahn zu transportieren. In seiner zusammengesetzten tetrameren Form kann TTR nicht verklumpen. Gefahr droht erst, wenn die Proteine in ihre vier einzelnen Bestandteile zerfallen. Diese so genannten Monomere können ihre Form verändern und dann zu verschiedenen größeren Strukturen aggregieren – einschließlich der gefürchteten Amyloid-Fasern. Diese lagern sich in den peripheren Nerven und im Herzgewebe ab und scheinen so die Ursache für bestimmte Formen der Polyneuropathie und Cardiomyopathie sowie die altersbedingte systemische Amyloidose zu sein.

Wie die Gruppe um Jeffrey Kelly vom Scripps Research Institute bereits aus früheren Studien wusste, gibt es eine Möglichkeit, die Bildung von TTR-Amyloiden zu unterdrücken: die normale tetramere Struktur mit kleinen Molekülen so zu stabilisieren, dass sie nicht zerfallen können. Ein geeigneter Wirkstoff muss dazu genau in die Bindetasche des Tetramers passen, die normalerweise das Thyroxin-Molekül aufnimmt.

Bei der Suche nach diesem Wirkstoff rückte die Verbindungsklasse der so genannten Benzoxazole ins Zentrum des Interesses. Dabei handelt es sich um aromatische Ringsysteme aus einem Kohlenstoff-Sechsring und einem Fünfring, der ein Stickstoff- und ein Sauerstoffatom enthält. An die Spitze des Fünfrings knüpften die Forscher einen weiteren aromatischen Sechsring, der zwei Halogenatome trägt.

Ein Testreihe verschiedener Benzoxazol-Verbindungen lieferte einen Treffer, bei dem ein Molekül sehr selektiv an TTR bindet und damit seinen Zerfall und die nachfolgende Bildung von Aggregaten wirkungsvoll verhindert. Für den besonderen Erfolg dieses vielversprechenden Wirkstoffkandidaten ist die Ausrichtung der zwei assoziierten Chlor-Atome entscheidend. Diese docken exakt an zwei Bindestellen des TTR-Tetramers an, die normalerweise von zwei Jod-Atomen des Schilddrüsenhormons Thyroxin eingenommen werden.

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