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Alzheimer: Amyloid-Plaques als falsches Angriffsziel?

Die altbekannte Amyloid-Hypothese zur Ursache der Alzheimerdemenz könnte als prominentes Opfer eines kostspieligen Fehlschlags der Pharmaindustrie enden. Weitere Alzheimermedikamente bleiben trotzdem in der Pipeline - bis auf Weiteres.
AlzheimerhirnLaden...

Bei einem groß angelegten Medikamententest hätte der Alzheimerwirkstoff Solanezumab eigentlich auch die gängigste Theorie bestätigen sollen, die Forscher über die Entstehung der Demenzerkrankung haben: die Amyloid-Hypothese. Nun ist die Studie gescheitert, denn Patienten mit einer milden Form der alzheimerschen Erkrankung hilft der Wirkstoff nicht. Das gibt Kritikern Gelegenheit, auch die Schwachstellen der Hypothese herauszustellen – wobei das letzte Wort allerdings noch nicht gesprochen ist.

Denn es bleibt unklar, ob auf Basis der Amyloid-Hypothese nicht doch ein wirksames Medikament entwickelt werden kann. Anhänger der Amyloid-Hypothese setzen darauf, dass Solanezumab im Test vielleicht eher auf Grund seiner speziellen Wirkweise durchgefallen ist – und nicht, weil die Amyloid-Hypothese an sich fehlerhaft ist. Weitere, noch laufende Versuche mit dem Wirkstoff – sowie mit ähnlichen Substanzen, die sich auch gegen Amyloid-Plaques richten – könnten symptomlosen Risikopatienten womöglich doch nutzen. Und selbst schon an Alzheimer erkrankte Menschen profitieren vielleicht, ungeachtet des jüngsten Fehlschlag, vom Wirkstoff. So zeigt sich Reisa Sperling vom Brigham and Women's Hospital zwar mit Blick auf die Patienten "sehr enttäuscht vom Ausgang des Tests. Aber für mich ändert das nichts an der Bewertung der Amyloid-Hypothese selbst". Die Neurologin leitet einen der vielen derzeit noch laufenden "Vorbeugungstests", bei denen Solanezumab und ähnliche Wirkstoffe beweisen sollen, dass sie bei Menschen mit Alzheimerrisiko den Aufbau von Amyloid-Plaques reduzieren können.

Gescheiterter Test

Solanezumab, ein Antikörper, entfernt Beta-Amyloid-Proteine – die sich im Hirn zu Plaques zusammenlagern könnten – aus dem Blut und der Zerebrospinalflüssigkeit. Die Pharmafirma Eli Lilly, Entwickler von Solanezumab, gab am 23. November 2016 bekannt, den Wirkstoff als Medikament für Patienten mit leichten Alzheimersymptomen aufzugeben. Dieser Ausgang reiht sich in eine wachsende Zahl von Fehlschlägen in der Alzheimerpharmaforschung, wobei auch Wirkstoffe, die Solanezumab ähnlich sind, im Einsatz gegen Amyloid-Plaques schon enttäuscht haben.

Für die Lilly-Studie – sie lief unter dem Label "EXPEDITION3" – waren mehr als 2100 Menschen mit leichten alzheimerbedingten Demenzsymptomen rekrutiert worden: Eine Hälfte von ihnen hatte monatliche Dosen von Solanezumab, die andere ein Placebo verabreicht bekommen. Die Auswirkungen waren dann 18 Monate lang mit einer Reihe kognitiver Tests überwacht worden. Zuvor hatten erste kleinere Studien mit weniger Teilnehmern und ähnlichen Symptomen noch Hoffnungen geweckt – das aktuelle Experiment belegte nun aber höchstens geringfügige Verbesserungen, die einen echten Markteinstieg nicht rechtfertigen können. "Wir sind mit Millionen von Betroffenen enttäuscht, die auf eine wirksame Bekämpfung der Alzheimerkrankheit gewartet haben", meint Lilly-Chef John Lechleiter in einer Firmenmitteilung. Auf der Pressekonferenz nannte der Konzern Zahlen: Rund drei Milliarden US-Dollar seien in den vergangenen 27 Jahren in die Alzheimerforschung und -medikamentenentwicklung geflossen.

Hoffnung auf Vorbeugung

Lilly beteiligt sich an weiteren laufenden Studien, die klären sollen, ob Solanezumab vielleicht eine vorbeugende Wirkung bei Menschen zeigt, die ein besonders hohes Alzheimerrisiko tragen. Derzeit wird noch mit weiteren beteiligten Partnern beratschlagt, ob diese Studien weitergeführt werden. Betroffen davon wäre auch die aktuelle Studie der Neurologin Sperling: Sie testet Solanezumab an Patienten mit erhöhten Amyloid-Konzentrationen im Gehirn, die noch keine Demenzsymptome zeigen. Die Amyloid-Therapie, so die Studienleiterin, "muss schon einsetzen, bevor signifikant Neurone verloren gegangen sind". Auch Forscher der Washington University in St. Louis untersuchen die Wirksamkeit von Solanezumab und einem anderen Antikörper, den die Pharmafirma Roche entwickelt hat, an gesunden Patienten mit genetisch bedingt hohem Alzheimerrisiko.

An einer ähnlichen Patientengruppe laufen am Banner Alzheimer's Institute in Phoenix unterdessen noch drei andere gegen Amyloid-Produktion gerichtete Tests, darunter auch einer mit einem Antikörper. Der Test von Lilly widerlege eben "nicht die Amyloid-Hypothese, sondern unterstreicht die Bedeutung einer längeren Studienphase zu vorbeugenden Medikamenten", findet Eric Reimer, der Studienleiter und Geschäftsführer des Banner Institutes. Der jüngste Fehlschlag verleite eher zur Frage, ob man "nicht zu spät zu klein angesetzt hat. Wir werden das herausfinden."

Blut als Antikörperfalle

Vielleicht verrät der Ausgang der Lilly-Studie auch eher etwas über Eigenarten von Solanezumab als über die Amyloid-Hypothese, meint Christian Haass, der Standortsprecher des Deutschen Zentrums für Neurodegenerative Erkrankungen in München. Der Antikörper, so Haass, richtet sich gegen die lösliche Form des Amyloids und bleibt daher womöglich "im Blutstrom hängen, statt jemals sein eigentliches Ziel im Gehirn in ausreichender Menge zu erreichen".

Die in Cambridge in den USA ansässige Firma Biogen experimentiert mit einem anderen, gegen Amyloid-Plaques im Gehirn gerichteten Antikörper, Aducanumab. In frühen klinischen Tests schien er Beta-Amyloid aufzulösen und die Gedächtniseintrübungen von Betroffenen mit leichten Alzheimersymptomen zu lindern; die ersten Ergebnisse einer Phase-III-Studie werden im Jahr 2020 erwartet. "Bis die Aducanumab-Daten ausgewertet sind, haben wir die Amyloid-Hypothese eben noch nicht ernsthaft überprüft", meint Josh Schimmer, ein Biotech-Analyst des Finanzbewertungsinstitutes Piper Jaffray aus New York.

Trotzdem haben die negativen Studienergebnisse den Kritikern der Amyloid-Hypothese schon Auftrieb verlieren: Sie sind es leid, noch länger umsonst auf reale Behandlungsoptionen zu warten, die dem Feld vielleicht erwachsen könnten. "Die Amyloid-Hypothese ist beerdigt", meint etwa Neurowissenschaftler George Perry von der University of Texas in San Antonio. "Sie war eine allzu simplifizierte Hypothese, die vorzuschlagen vor 25 Jahren noch durchaus sinnvoll erschien. Jetzt ist sie nicht länger glaubwürdig." Peter Davies ergänzt: "Wir versuchen ein totes Pferd weiterzuprügeln. Es gibt keinerlei Anzeichen, dass irgendwer wirklich besser vorankommt, wenigstens kurzzeitig", so der Alzheimerforscher vom Feinstein Institute for Medical Research in Manhasset, New York. "Mir scheint dies nahezulegen, dass wir einfach am falschen Mechanismus arbeiten."

Unabhängig davon, wie Lilly bezüglich der Solanezumab-Versuche urteilt: Aus der Alzheimerforschung wird sich der Konzern nicht zurückziehen. Gemeinsam mit AstraZeneca testet der Pharmariese den Inhibitor eines Enzyms, das an der Amyloid-Synthese beteiligt ist – und treibt zudem eine Hand voll früher Studien zu Therapien voran, die andere lohnenswerte Alzheimerzielpunkte ins Visier nehmen sollen.

Der Artikel ist im Original "Failed Alzheimer’s trial does not kill leading theory of disease" in "Nature" erschienen.

48/2016

Dieser Artikel ist enthalten in Spektrum - Die Woche, 48/2016

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