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Multiresistente Bakterien: Die Antibiotika der Zukunft gibt es schon

Was haben Blattschneiderameisen, Warane und Bodenmikroben gemeinsam? Sie stellen Antibiotika her. Vielleicht können sie uns helfen, mit resistenten Bakterien fertigzuwerden.
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Die 67-Jährige litt seit Jahren unter starker Arthrose. Doch als sie ein künstliches Hüftgelenk bekam, gelangten offenbar multiresistente Bakterien in die Wunde: Die Prothese entzündete sich. Trotz hoch dosierter Antibiotika entging die Patientin nur knapp einer Sepsis, das Gelenk musste wieder entfernt werden. Die Bakterien blieben. »Solange der Keim da ist, kann ich nicht erneut operiert werden«, berichtet die Frau. Die Antibiotika, die sie jetzt bekommt, scheinen zu wirken, aber sie haben heftige Nebenwirkungen. »Mir ist eigentlich die ganze Zeit übel«, sagt sie.

Laut einer Studie des Europäischen Zentrums für die Prävention und Kontrolle von Krankheiten (ECDC) erkrankten 2015 in Europa etwa 670 000 Menschen an einer Infektion mit antibiotikaresistenten Bakterien. Mehr als 33 000 starben daran. »Nie war die Bedrohung durch resistente Mikroben so unmittelbar, nie haben wir dringender Lösungen gebraucht als heute«, sagte Tedros Adhanom Ghebreyesus, Generaldirektor der Weltgesundheitsorganisation (WHO) im Januar 2020. Die WHO zählt Krankheitserreger, die unseren Medikamenten widerstehen, zu den größten globalen Herausforderungen des kommenden Jahrzehnts.

Multiresistente Erreger drohen die moderne Medizin in ein Zeitalter zurückzuwerfen, in dem eine entzündete Wunde das Todesurteil bedeuten konnte und selbst die kleinsten Operationen mit einem enormen Risiko behaftet waren. Reicht es, einfach neue Antibiotika zu entwickeln? Wo sollen die neuen Wirkstoffe herkommen? Oder haben wir am Ende ganz andere Probleme?

Die meisten Antibiotika stammen aus der Natur

Antibiotika sind Substanzen, die Mikroorganismen – also Pilze, Bakterien und andere Einzeller – am Wachstum hemmen oder abtöten. Im engeren Sinn meint man damit Stoffe, die speziell gegen Bakterien wirken. Viele Lebewesen stellen solche Verbindungen her, um sich gegen Konkurrenten oder Fraßfeinde zu verteidigen.

Blattschneiderameisen zum Beispiel. Sie leben in Symbiose mit bestimmten Pilzen, die sie in einer Art Pilzgarten als Nahrung züchten. Parasitäre Pilze bekämpfen sie mit Abwehrstoffen, die sie in speziellen Drüsen selbst herstellen. Zum anderen leben auf ihrem Panzer Bakterien, die ein breites Portfolio von Antibiotika produzieren und die Schmarotzer damit in Schach halten. Diese Gattung von Bakterien, Streptomyceten, kommt sonst hauptsächlich im Boden vor.

»Die meisten großen Antibiotikaklassen wurden in Bodenorganismen gefunden«, sagt Mikrobiologin Barbara Spellerberg vom Universitätsklinikum Ulm. Etwa 70 Prozent aller aus Bakterien gewonnenen Antibiotika leiten sich von Stoffwechselprodukten der Streptomyceten ab, darunter das erste Medikament gegen Tuberkulose: Streptomycin. Auch die Tetrazykline sowie das kompliziert aufgebaute Makrolid-Antibiotikum Erythromycin isolierten Forscher in den 1950er Jahren aus Streptomyceten.

Die 1940er bis 1960er Jahre bezeichnen Fachleute als das »goldene Zeitalter« der Antibiotika: Beim Durchmustern zahlreicher Pilz- und Bakterienkulturen entdeckten Wissenschaftler tausende Substanzen mit antibiotischer Wirkung. Die meisten heute bekannten Antibiotikaklassen kamen in dieser Zeit auf den Markt (siehe Grafik »Antibiotikaklassen«). Sie greifen an verschiedenen Stellen in den Stoffwechsel von Bakterien ein und sorgen dafür, dass diese sich nicht mehr vermehren können. Weil Bakterienzellen ganz anders aufgebaut sind als tierische Zellen, sind die Stoffe für uns weitgehend ungefährlich.

Wann welche Antibiotika auf den Markt kamenLaden...
Antibiotikaklassen | Die meisten neuen Antibiotika kamen zwischen 1940 und 1960 auf den Markt.

Resistenzen ohne Grenzen

Sobald Wissenschaftler gelernt hatten, sie in ausreichender Menge herzustellen, wurden die Mittel großzügig eingesetzt. Bald, so dachte man, hätte man die heimtückischen Mikroben und die von ihnen verursachten Krankheiten im Griff. Auch in der Landwirtschaft fanden die Stoffe Anklang, denn sie halfen, die Tiere bei guter Gesundheit zu halten.

Doch der schottische Mikrobiologe Alexander Fleming ahnte bereits, dass der übermäßige Gebrauch von Antibiotika Nachteile mit sich bringen könnte. Als er 1945 für die Entdeckung des Penizillins den Nobelpreis entgegennahm, soll er gesagt haben: »Es besteht die Gefahr, dass die Mikroben lernen, resistent zu werden.« Seine Warnung blieb ungehört.

Tatsächlich gibt es Resistenzen in der Natur schon so lange wie Antibiotika. Wo immer es ein Antibiotikum gibt, ist wahrscheinlich auch irgendein Organismus resistent dagegen. Manche Bakterien besitzen zum Beispiel ein Enzym, das die typische Ringstruktur von Penizillinen knacken kann. Andere verfügen über spezielle Pumpen, die unerwünschte Stoffe aus ihrem Inneren herausschaffen. Durch Zufall – und die Anwesenheit von Antibiotika – können laufend neue Mutationen entstehen, die Bakterien helfen, sich die Stoffe vom Leibe zu halten. Die Bauanleitung für die entsprechenden Proteine haben sie auf einem separaten Stück Erbgut gespeichert. Diese Plasmide tauschen sie munter untereinander.

»Bakterien sammeln Resistenzgene wie Trophäen«
(Gerhard Gottschalk, Mikrobiologe und Genomforscher)

Als die ersten Resistenzprobleme auftauchten, hielt man das zunächst nicht für tragisch. Man veränderte bereits bekannte Antibiotika im Labor so, dass sie weiterhin wirkten oder sogar effektiver waren – etwa indem man zusätzliche Molekülgruppen anbrachte. So machte man beispielsweise den Beta-Lactam-Ring des Penizillins schwerer zugänglich für das Spaltungsenzym: Das Methicillin kam auf den Markt. Doch auch dagegen wussten sich die Mikroben mit der Zeit zu helfen. Zwar können sie den Stoff nicht abbauen. Beim gefürchteten methicillinresistenten Bakterienstamm MRSA hat sich das Protein, an dem der Wirkstoff angreift, aber so stark verändert, dass er es nicht mehr erkennt. Auch gegen gänzlich neu erschaffene Antibiotikaklassen, wie die Fluorochinolone gibt es inzwischen resistente Erreger.

Zurück zur Natur?

»Bakterien sammeln Resistenzgene wie Trophäen«, schreibt der Mikrobiologe und Genomforscher Gerhard Gottschalk in seinem Buch »Leben in kochendem Wasser und andere Mikrobengeschichten«. Gegen möglichst viele Antibiotika resistent zu sein, bietet Mikroben einen Überlebensvorteil. Denn man darf eines nicht vergessen: Nicht nur die Bakterien, sondern auch Mensch und Tier können viele dieser Stoffe nicht abbauen. Seit den 1940er Jahren sind weltweit etwa fünf Millionen Tonnen Antibiotika produziert worden. Ein großer Teil davon ist in unserem Abwasser – und damit in der Umwelt – gelandet.

Lohnt es sich dennoch, in der Natur nach neuen Wirkstoffen zu suchen? »Absolut«, sagt Mikrobiologin Spellerberg. Sie hält es weiterhin für eine »vernünftige Strategie«, sich in der Natur umzusehen und die identifizierten Stoffe gegebenenfalls zu verändern. Organismen, die unter extremen Bedingungen leben und einer Vielzahl von Keimen ausgesetzt sind – vielleicht gerade in Abwässern –, seien eine interessante Quelle. Denn offenbar besäßen sie ja Mittel, um sich gegen resistente Konkurrenten durchzusetzen.

Der Speichel von Komodowaranen enthält gefährliche BakterienLaden...
Kämpfende Komodowarane | Ihr Biss kann tödlich sein – selbst für große Säugetiere. Ein Forscherteam hat herausgefunden, warum die gefährlichen Bakterien in ihrem Speichel den Waranen selbst nichts anhaben können.

Nicht nur an extremen Orten, auch bei exotischen Tieren wie dem Komodowaran sind Forscher bereits fündig geworden. Ein Biss des größten heute lebenden Reptils legt sogar einen Wasserbüffel lahm. Das liegt zum einen daran, dass der Waran Giftstoffe herstellt, die die Blutgerinnung des Beutetiers schwächen und seinen Blutdruck abstürzen lassen. Zum anderen enthält sein Speichel Bakterien, die eine Sepsis verursachen können. Selbst wenn das Opfer es schafft zu fliehen, erliegt es wenig später seiner Wunden.

Dass die gefährlichen Bakterien den Echsen nichts anhaben können – obwohl sie sich gegenseitig beißen –, liegt anscheinend daran, dass die Tiere bestimmte Moleküle herstellen. Im Blut des 45 Kilogramm schweren Komodowarans »Tujah« entdeckte ein Team um die Mikrobiologin Monique van Hoek von der George Mason University in Virginia 48 bislang unbekannte Peptide, die Bakterien töten.

Auch Peptide können Antibiotika sein

Nicht nur kleine Moleküle – Antibiotika im klassischen Sinn –, auch kurze Ketten von Aminosäuren können Mikroben zu Leibe rücken. Eines der Waran-Peptide nahm van Hoeks Team genauer unter die Lupe und stellte eine verbesserte Version davon her. Das Peptid DRGN-1 (vom englischen »dragon« abgeleitet) ließ Wunden von Mäusen, die mit Pseudomonas aeruginosa und Staphylococcus aureus infiziert waren, schneller heilen. Resistente Vertreter dieser Bakterienstämme stehen auf der Prioritätenliste der WHO. Gegen sie werden dringend neue Wirkstoffe gesucht.

Auf dieser 2017 veröffentlichten Liste (siehe Grafik »Prioritäten der WHO«) finden sich hauptsächlich gramnegative Erreger. Anders als bei den grampositiven Bakterien ist ihre Zellwand durch eine zusätzliche Membran verstärkt. Das erschwert es Wirkstoffen, an ihren Einsatzort zu gelangen, der meist im Inneren der Bakterienzelle liegt. Außerdem weiß man inzwischen, dass Bakterien über Botenstoffe miteinander kommunizieren und unter widrigen Bedingungen – etwa, wenn ein Antibiotikum vorhanden ist – Biofilme bilden. Sie legen sich quasi schlafen und fahren ihren Stoffwechsel herunter. Genau dort liegt jedoch der Angriffspunkt vieler Antibiotika.

Gegen diese Bakterien brauchen wir dringend neue WirkstoffeLaden...
Prioritäten der WHO

Ein Vorteil von antimikrobiellen Peptiden wie DRGN-1 liegt daran, dass sie nicht in den Stoffwechsel der Bakterien eingreifen, sondern direkt an ihrer Oberfläche wirken. Weil sie stark positiv geladen sind, lagern sie sich an die negativ geladene Bakterienhülle an und durchlöchern sie. Dadurch sterben die Bakterien ab. Nicht nur Komodowarane und andere Tiere – auch wir selbst stellen eine Vielzahl von Peptiden her, die uns vor Infektionen schützen. Sie finden sich vor allem auf unserer Haut und den Schleimhäuten sowie in Körperflüssigkeiten. Zahlreiche Forscherteams, darunter auch Spellerbergs Arbeitsgruppe, sind bereits dabei, umfangreiche Substanzbibliotheken zu screenen.

»Die Suche in der Natur ist immer noch die effektivste Methode«
(Till Schäberle, Biologe an der Justus-Liebig-Universität in Gießen)

Fände man Stoffe in lebenden Organismen, so sei das zumindest ein erster Hinweis darauf, dass sie für diese ungiftig seien, sagt Biologe Till Schäberle. Er ist Professor für Naturstoffforschung mit Schwerpunkt Insektenbiotechnologie an der Justus-Liebig-Universität in Gießen. Die Suche in der Natur erlebe derzeit eine Renaissance. »Es ist immer noch die effektivste Methode«, sagt er. Gemeinsam mit einem Team um Kim Lewis von der Northeastern University in Boston schaute er sich an, welche antibiotischen Stoffe bestimmte Bakterien herstellen, die in Symbiose mit Fadenwürmern leben.

Beim Untersuchen der Fadenwurm-Mikrobiome entdeckten Schäberle und seine Kollegen ein Peptid, das bestimmte gramnegative Bakterien abtötet. Darunter waren einige der Stämme, die auf der Prioritätenliste der WHO stehen. Vertreter der Gattung Bacteroides, die auch im Darm und auf den Schleimhäuten gesunder Menschen vorkommen, ließ das auf den Namen Darobactin getaufte Peptid jedoch in Ruhe. Seine Wirkung erklären sich die Forscher dadurch, dass das Peptid an ein bestimmtes Protein an der Oberfläche der Bakterien bindet. Dieses Protein ist dafür zuständig, bestimmte Bausteine in die äußere Membran der Mikroben einzubauen. Wie Darobactin es schafft, durch die Blockade dieses Proteins das gesamte Bakterium zu sprengen, wollen die Forscher noch genauer untersuchen.

Till Schäberle ist Professor für Naturstoffforschung mit Schwerpunkt Insektenbiotechnologie an der Justus-Liebig-Universität in GießenLaden...
Till Schäberle | Der Biologe forscht an einem Antibiotikum, das er gemeinsam mit Kollegen im Mikrobiom von Fadenwürmern entdeckt hat.

Im Vergleich zu anderen Antibiotika sind Peptide biologisch abbaubar. Das kann aber auch von Nachteil sein: Häufig werden sie bereits durch Verdauungsenzyme abgebaut, bevor sie dort sind, wo man sie bräuchte, etwa im Darm oder im Blut. »Darobactin ist relativ stabil«, sagt Schäberle. Im Blut von Mäusen ist nach einer Darobactin-Spritze bis zu acht Stunden lang genug davon vorhanden, um Bakterien am Wachstum zu hindern. Das liege an der ungewöhnlichen Struktur des Peptids, sagt der Biologe. Darobactin ist keine gerade Kette aus Aminosäuren, sondern diese sind zu zwei Ringen verknüpft. Werden die Krankheitserreger nicht auch dagegen resistent? Das schon, sagt Schäberle. Labortests hätten aber gezeigt, dass dies verhältnismäßig lange dauere.

Ohne Antibiotika geht es nicht

»Es werden sich immer Resistenzen entwickeln – die Bakterien wollen schließlich überleben«, sagt der Forscher. Was wir bräuchten, sei ein vernünftigerer Umgang mit Antibiotika. Sie müssten deutlich sparsamer eingesetzt werden. Ganz auf sie verzichten könnten wir jedoch nicht. Dem stimmt Spellerberg zu: »Ohne Antibiotika wären wir nicht dort, wo wir heute sind.« Sie haben unsere Lebenserwartung deutlich gesteigert und es überhaupt erst erlaubt, komplizierte Operationen durchzuführen. »Transplantationen oder auch Krebstherapien wären ohne Antibiotika undenkbar«, sagt Spellerberg.

Resistenzen könnten auch wieder verloren gehen, etwa wenn man ein Mittel zeitweise vom Markt nähme, sagt Schäberle. Möglicherweise müsse man auch über Wirkstoffkombinationen nachdenken. Hierbei kann man sich ebenfalls ein Beispiel an der Natur nehmen: Die Streptomyceten, mit denen Blattschneiderameisen zusammenleben, produzieren einen ganzen Cocktail unterschiedlicher Versionen der Antibiotika. Das scheint Resistenzen zu verhindern: Seit 60 Millionen Jahren leben die Ameisen weitestgehend ungestört inmitten ihrer Pilzfarmen.

»Manchmal sieht es so aus, als seien die Enzyme, die die Antibiotika herstellen, nicht optimiert – vielleicht ist das so gewollt«, sagt Schäberle. Weil eben mal die eine und mal eine andere Version besser wirke. »Deshalb brauchen auch wir immer neue Wirkstoffkandidaten«, sagt er. Und je mehr man in die Pipeline einspeise, umso eher käme hinten auch ein neues Medikament heraus. Viele Stoffe fielen leider schon durch die Tests, wenn sie aus der Kulturschale ins Tiermodell gingen.

Das eigentliche Problem heißt Geld

Die Finanzierung sei aber eigentlich das viel größere Problem, sagt Mikrobiologin Spellerberg. »Selbst wenn man neue, potente Wirkstoffe entdeckt oder entwickelt hat, findet man niemanden, der damit klinische Studien durchführt.« Viele Pharmafirmen haben sich aus der Antibiotikaforschung zurückgezogen. Laut einem Bericht der Non-Profit-Organisation Access to Medicine von Januar 2020 beteiligen sich derzeit nur acht der weltweit größten Pharmakonzerne an der Entwicklung von neuen Antibiotika. 2018 haben sich die Branchenriesen Novartis und Sanofi aus diesem Bereich verabschiedet, AstraZeneca stieg Ende 2016 aus. Bayer teilte bereits im November 2005 mit, man werde die Antibiotikaforschung ausgliedern und sich auf Medikamente gegen Krebs, Diabetes und Herz-Kreislauf-Erkrankungen beschränken.

Mit Antibiotika, die in der Regel nur über wenige Tage eingenommen werden, lässt sich weniger Geld verdienen als mit Medikamenten, die regelmäßig angewendet werden müssen. Zudem sollten die neuen Wirkstoffe erst eingesetzt werden, wenn alle herkömmlichen Antibiotika nicht mehr anschlagen. Pharmafirmen haben wenig Interesse daran, ein Medikament für die Schublade herzustellen – sie wollen es verkaufen. Schließlich müssen die Entwicklungskosten hereingeholt werden, die ähnlich hoch sind wie bei anderen Wirkstoffen.

»Das ist ein übles Dilemma«, sagt Spellerberg. Selbst wenn vergleichsweise wenige Menschen an einer lebensbedrohlichen Infektion mit resistenten Erregern erkranken, so sind sie doch dringend auf neue Antibiotika angewiesen. Die Politik müsse Anreize schaffen, damit Firmen in deren Entwicklung investieren, sagt sie. Schäberle hat bislang keinen Cent Fördermittel für sein Projekt bekommen. Dennoch ist er optimistisch: »Ich glaube, es tut sich was in unserem Feld«. Darobactin hält er für einen viel versprechenden Kandidaten. Bis wir den Stoff in der Apotheke kaufen können, wird es aber noch mindestens noch zehn Jahre dauern – sofern alles klappt und Unternehmen bereit sind, in den Stoff zu investieren.

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