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Synthetische Biologie: Auf dem Weg in eine biologische Parallelwelt

Ein neu gezüchteter Bakterientyp verzichtet auf einen der vier universellen Erbgutbausteine und nutzt stattdessen einen anderen. Damit haben Forscher nicht nur auf ziemlich natürliche Weise künstliches Leben geschaffen, sondern vielleicht auch ein wichtiges biotechnologisches Werkzeug der Zukunft.
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Als vor gut einem Jahr der Genom-Entschlüssler und Hobbysegler Craig Venter gewohnt öffentlichkeitswirksam das Neueste aus seinem Labor präsentierte, da reagierte die Welt gewohnt aufgeregt. Die Abendnachrichten berichteten prominent, die Titelseiten der Tageszeitungen vermeldeten in großen Lettern die Existenz von "Mycoplasma JCVI-1.0" – einem biologischen Durchbruch, oder, je nach Sichtweise: Dammbruch.

Venters Team war etwas gelungen, was in der Natur wahrscheinlich seit vier Milliarden Jahren nicht mehr passiert ist: einen Organismus zu schaffen, der keine biologischen Vorfahren hat – also synthetisches Leben. Mit enormem Aufwand an Finanzen, Rechnerleistung, Biochemie und Personal wurden die für ein Bakterium allerlebenswichtigsten Gene und ihre Regulatoren im Labor Molekül für Molekül zusammengebaut und miteinander verbunden. Als DNA-Strang implantierten Venters Mitarbeiter das Konstrukt dann in eine zuvor von ihrem Erbmaterial befreite Zellhülle. Der Schöpfungsakt gelang, das Bakterium lebte, wuchs, stoffwechselte vor sich hin, teilte sich: ein Meilenstein der "synthetischen Biologie", publiziert in "Science" [1].

Ende Juni 2011 erschien im weniger publikumswirksamen Wissenschaftsjournal "Angewandte Chemie" ein Artikel mit dem Titel "Chemical Evolution of a Bacterium's Genome" und machte vergleichsweise wenig Schlagzeilen [2]. Die Autoren, unter anderem der französische Biotech-Unternehmer Philippe Marlière, der Berliner Mikrobiologe Rupert Mutzel und der belgische Erbsubstanz-Chemiker Piet Herdewijn, sind nicht annähernd so bekannt wie Venter. Was ihnen gelang, sei allerdings "revolutionär und auf absehbare Zeit wahrscheinlich die praktikabelste Methode, künstliche Lebewesen zu schaffen", findet der Chemiker Andreas Marx von der Universität Konstanz. "Das sind die ersten wirklich künstlichen Organismen, die dazu sogar aus sich selbst entstehen", ergänzt sein Kollege Thomas Carell von der Ludwig-Maximilians-Universität in München.

Das erste echte Kunstwesen?

Fachliche Anerkennung finden Marlière und seine Kollegen, weil sie ganz durchschnittliche Kolibakterien fast ohne jede Gentechnik zu ziemlich unnormalen Kolibakterien umprogrammiert haben. Das Attribut des "ersten wirklich künstlichen Organismus" verdienen sie laut Carell aber vor allem aus einem Grund: Anders als Venters Minimalbakterium, das aus zwar künstlich zusammengesetztem, aber doch komplett aus der Natur kopiertem Erbmaterial bestand, sind Marlières Laborkeime ein echtes Novum. Sie sind die ersten zellulären Lebewesen, die für den Bau ihrer Erbsubstanz (DNA) komplett auf einen der vier am besten unter ihren Kurznamen A, C, G und T bekannten natürlichen Bausteine verzichten können und an dessen Statt einen künstlichen benutzen. An Stelle der Nukleinbase Thymin (T) verwenden sie das synthetische, in der Natur nicht vorkommende und für Bakterien sonst hochgiftige 5-Chloruracil.

Normales Bauteil der RNA: Die Base UracilLaden...
Normales Bauteil der RNA: Die Base Uracil | Die Pyrimidinbase Uracil vertritt in jeder normalen RNA die DNA-Nukleotidbase Thymin. Auf dem Weg zum synthetischen Bakterium ersetzten Forscher nun alle Thymine in der DNA mit dem eigentlich hochgiftigen Uracilabkömmling 5-Chloruracil. Bei dieser Base ersetzt ein Chlor einen Wasserstoff am Ringgerüst.
Gelungen ist das nicht durch rechnergestützte biochemische Bastelei wie bei "Mycoplasma 1.0", sondern in einer Art Evolutionsautomat. In ihm vermehrten sich die Bakterien und bekamen immer gerade noch die Menge Thymin, die sie unbedingt brauchten, um nicht zu Grunde zu gehen, und so viel 5-Chloruracil, wie sie gerade so aushalten konnten. Bakterienzellen, die durch zufällige Mutationen besser mit wenig Thymin und mit viel Chloruracil zurechtkamen, waren stets im Vorteil und vermehrten sich erfolgreicher. Sie begannen, Chloruracil statt Thymin in ihre Erbsubstanz-Doppelstränge einzubauen. Über die Bakteriengenerationen mehrten sich die dafür günstigen Mutationen. Der Automat konnte immer mehr künstliches, ehemals giftiges Baumaterial in die Nährlösung einspritzen, so lange, bis die Zellen gar kein Thymin von außen mehr benötigten.

"Statt des venterschen Computers haben wir sozusagen die darwinsche Dampfmaschine benutzt", umschreibt Mutzel die Methode. Die scheint sich auch zu eignen, um bislang unbekannte Vorgänge in Zellen aufzuspüren. Als die Bakterienstämme zum Beispiel eines Tages tatsächlich nur noch 5-Chloruracil brauchten, erinnert sich Mutzel, sei man im Labor überzeugt gewesen, dass das Experiment nun endgültig gelungen sei: "Da dachten wir, das wars, machen wir den Schampus auf." Dann aber zeigte die Analyse, dass auch ohne Thyminzufuhr von außen immer noch zehn Prozent Thymin in der DNA waren.

Ganz genau wissen die Forscher bis heute nicht, wie die Bakterien an diese Thymin-Restbestände kommen. Irgendwie muss aber ein Enzym namens trmA beteiligt sein, wie sie herausfanden, erklärt Mutzel: "Madeleine Bouzon hat dieses Gen ausgeschaltet", worauf nur noch 1,6 Prozent Thymin in der DNA zu finden waren. Das Enzym ist bekannt dafür, Uracilbasen in manchen RNA-Molekülen durch eine Methylierung zu Thyminen umwandeln zu können – wie solche veränderten Thymine dann aber in die DNA gelangen können, bleibt vorerst rätselhaft. Womöglich, so Mutzel weiter, gibt es auch noch einige mehr solcher bisher übersehener, weil selten aktiver Enzyme. Wenn man sie findet, kann man sie aber höchstwahrscheinlich ebenfalls ausschalten, um den Umbau des allein auf 5-Chloruracil basierenden Bakterientypus zu perfektionieren.

"Das wars, machen wir den Schampus auf"
(Rupert Mutzel)
Das Ergebnis der Versuche ist alles andere als eine frankensteineske Spielerei, sondern vielleicht eine neue Methode, um mögliche Risiken der Biotechnologie zu minimieren. Nicht weniger als "das Problem der klassischen Gentechnik" ließe sich mit Organismen wie diesen lösen, sagt Nediljko Budisa, Biochemiker an der Technischen Universität in Berlin: "Ein Organismus, der einen künstlichen Baustein braucht, den es in der Natur gar nicht gibt, stirbt natürlich sofort ab, wenn er tatsächlich mal unbeabsichtigt in die Umwelt gelangt, er kann sich nicht vermehren und auch seine Gene nicht verbreiten." Würde man es also etwa schaffen, die Produktion von Substanzen, für die man gentechnisch veränderte Zellen braucht – von Insulin oder anderen Medikamenten bis hin zu Biotreibstoffen –, komplett Zellen mit künstlichen DNA-Bausteinen zu überlassen, hätte man damit die wahrscheinlich bislang sicherste Methode gegen eine Kontaminierung der Umwelt.

Unnatürlicher Naturschutz

Der Wiener Biosicherheitsexperte Markus Schmidt interpretiert die Möglichkeiten ähnlich. Die Gefahren dieser Technologie seien wahrscheinlich gering, für Biowaffen etwa sei so etwas denkbar schlecht geeignet. Doch immer mehr Produktionsprozesse würden in den kommenden Jahrzehnten biotechnologisch ablaufen: "Ein Computervirus kann ja auch keinen Menschen infizieren", sagt Schmidt – und Ziel müsse es sein, die Biotech-Organismen einer zukünftigen Laborparallelwelt ähnlich ungefährlich und inkompatibel in der Welt des natürlichen Lebens zu machen.

Die Chloruracil-Zellen haben allerdings die dafür notwendige letzte Hürde noch nicht genommen. Sie bauen sich nicht nur nach wie vor ein bisschen Thymin selbst. Wenn man ihnen wieder Thymin zur Verfügung stellt, können manche von ihnen den Schalter bislang auch wieder zurücklegen und es wiederverwenden. Mutzel geht aber davon aus, dass ein paar weitere hundert Generationen automatisierte Evolution oder gezielte gentechnische Eingriffe diesen letzten Link ins normale Leben wahrscheinlich kappen können.

Tatsächlich ist das, was viele der wissenschaftlichen Protagonisten des inzwischen gerne als "Synbio" abgekürzten jungen Wissenschaftsfeldes sich für die Zukunft vorstellen, genau eine solche Parallelwelt ohne Austauschgefahr mit der natürlichen. "In unserer Welt hat die DNA mit den vier bekannten Bausteinen seit vier Milliarden Jahren das große Los gezogen, jetzt zeigt sich aber, dass es vielleicht auch anders gegangen wäre", so Sven Panke von der ETH Zürich. Die biologische Parallelwelt biete, ergänzt Budisa, "Möglichkeiten, die die Natur nicht hatte".

An denen wird bereits gebastelt. Steven Benner etwa, früher an der University of Florida in Gainesville und mittlerweile Chef einer Stiftung für "Angewandte Evolution", versucht im Labor längst, so genannte "xenobiologische" Organismen zum Leben zu erwecken. Deren Erbmolekülstruktur soll stabiler als die der im normalen Leben allgegenwärtigen DNA und weniger mutationsanfällig sein. Auch an ganz anderen Erbmaterialvarianten, die sechs statt vier Bausteine brauchen würden, wird in seinem Labor gearbeitet. Doch das Ziel sei das gleiche, sagt Benner, "die Biotechnologie ohne Risiko zu unterstützen".

Anderswo wird der genetische Kode manipuliert, werden statt der jeweils drei Basenpaare, die die Information für eine Aminosäure liefern, vier verwendet. Die Biochemikerin Birgit Wiltschi versucht mit ihrer Gruppe an der Uni Freiburg, nichtnatürliche Aminosäuren in Proteine einzubauen und Zellen so ganz neue Eiweiße herstellen zu lassen. Sie sei gespannt, so Wiltschi, ob "automatisierte Evolution" auch ihre Arbeit voranbringen könnte. Man müsse "untersuchen, ob sie sich auch auf andere grundlegende Zellbausteine, zum Beispiel Aminosäuren, anwenden lässt".

"Es ist wenigen bewusst, dass wir uns mitten in einer richtigen biotechnologischen Revolution befinden", sagt der Berliner Erbsubstanz-Chemiker Budisa. Diese geschehe aber "leider in fast völliger Isolation von der Öffentlichkeit" und mit zu wenig Austausch etwa mit Theologen oder Ethikern. Um die Chloruracil-Bakterien hat eine Bioethikdiskussion jedenfalls bislang nicht einmal richtig begonnen. Der Freiburger Bioethiker Oliver Müller hält das Bakterium mit dem künstlichen Erbbaustein jedenfalls durchaus für einen "Durchbruch, der eine neue Dimension hat". Eine wichtige Frage sei jetzt, "ob das noch Leben ist, so wie wir es bislang verstehen, oder etwas Neuartiges" – vor allem, wenn man davon ausgehe, dass die Entwicklung weitergehen werde, also immer naturfernere Organismen entstehen würden. Er habe aber "kein Argument, dass das, was die gemacht haben, zu weit geht".
28. KW 2011

Dieser Artikel ist enthalten in Spektrum - Die Woche, 28. KW 2011

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