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News: Beta hält besser

Proteine sind ein wichtiger Bestandteil der Nahrung. Dementsprechend sind die Verdauungsenzyme in unserem Magen-Darm-Trakt bestens darauf vorbereitet, sie in kleine Stücke zu spalten, die von den Darmzellen einfach aufgenommen werden können. Leider verfahren die Enzyme genauso mit Proteinen, die wir als Medikament zu uns nehmen und die als Ganzes in den Blutkreislauf gelangen sollen. Schweizer Chemiker versuchen, den Schwierigkeiten mit einem Trick zu begegnen: Sie verändern die Aminosäuren, aus denen die Wirkstoffe aufgebaut sind, gerade so weit, daß sie ihre therapeutischen Eigenschaften noch behalten, für die Verdauungsenzyme aber schon nicht mehr erkennbar sind.
Proteine sind lange Ketten von Aminosäuren, die in charakteristischer Weise gefaltet und geformt sind. Die Information, welche Gestalt sie schließlich einnehmen und welche Eigenschaften sie besitzen, liegt in der Reihenfolge der Aminosäuren. Diese Bausteine bestehen aus einer kurzen Folge von einem Stickstoff- und zwei Kohlenstoffatomen, die bei allen sogenannten "proteinogenen" alpha-Aminosäuren vorkommen. Sie unterscheiden sich nur in der Atomgruppe, die am mittleren Kohlenstoffatom hängt. Diese "Seitengruppe" kann wasserabstoßend oder -anziehend, elektrisch geladen oder neutral sein. Bei der Synthese von Proteinen werden die endständigen Stickstoff- und Kohlenstoffatome des Grundgerüstes miteinander zu einer immer länger werdenden Kette verbunden, während die Seitenketten erst in der anschließenden Faltung zu einem dreidimensionalen Gebilde weitere Bindungen ausbilden. Die übriggebliebenen Seitenketten bestimmen wesentlich die Eigenschaften des Proteins sowie dessen Erscheinungsbild.

Dazu zählt auch die Form. Und die ist gleich in zweifacher Hinsicht wichtig: Zum einen hat jedes Protein eine bestimmte Aufgabe. Hormone zum Beispiel übermitteln Signale, indem sie an einer Stelle in den Blutkreislauf ausgeschüttet werden und am Zielort an einen erkennenden Rezeptor – ein weiteres Protein auf der Zielzelle – binden. Das funktioniert jedoch nur, wenn die beiden Moleküle wie Schlüssel und Schloß ineinander greifen. Auch Verdauungsenzyme können nur spalten, was in ihre Bindungstasche paßt. Da natürliche Proteine aus alpha-Aminosäuren aufgebaut sind, haben sich die Enzyme eben darauf spezialisiert.

Im Normalfall gibt es keine Schwierigkeiten mit diesen beiden Erkennungsprozessen, da der eine in der Blutbahn abläuft, der andere im Verdauungstrakt. Bei Menschen mit einer Hormonstörung wäre es jedoch wünschenswert, wenn man ihnen einfach die fehlende Substanz oral verabreichen könnte. In diesem Fall würden die Hormone aber von den Verdauungsenzyme zerkleinert werden, bevor sie auch nur in die Nähe ihres Zielortes gelangten.

Dieter Seebach und seine Mitarbeiter vom Laboratorium für Organische Chemie der Eidgenössischen Technischen Hochschule Zürich haben in Zusammenarbeit mit der Novartis Pharma AG nach einem Ausweg gesucht. Sie forschten an Octreotid – einem Abkömmling des Hormons Somatostatin, das am Wachstumsprozeß beteiligt ist. Um es vor Verdauung zu schützen, verlängerten sie die Dreierkette aus Stickstoff und Kohlenstoff um ein Kohlenstoffatom und machten so aus alpha-Aminosäuren in Proteinen sonst nicht vorkommende beta-Aminosäuren. Sie modifizierten insgesamt vier Bausteine des Octrotids und prüften, wie die anderen Proteine darauf reagieren würden (Angewandte Chemie vom Mai 1999).

Das Ergebnis ist ermutigend: Die Verdauungsenzyme vermochten das Protein mit den beta-Aminosäuren nicht mehr zu spalten. Der Hormon-Rezeptor erkannte das modifizierte Octreotid dagegen immer noch, allerdings deutlich schlechter als die natürliche Form. Dennoch sind die Wissenschaftler zuversichtlich, mit diesem Ergebnis die Tür zu einer neuen Form von Medikamenten aufgestoßen zu haben. Wenn alles gut läuft, können in der Zukunft vielleicht Impf- und Insulinspritzen im Schrank bleiben und Platz für Säfte und Tabletten machen.

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