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Mikrobiologie: Biofilme - tödlich wie Krebs?

Biofilme sind Mikroorganismen, die von einer Schleimschicht umgeben sind. Sie könnten Schätzungen zufolge ähnlich viele Menschen töten wie Krebserkrankungen. Da Antibiotika gegen diese Keime oft wirkungslos sind, wollen Forscher sie nun mit ihren eigenen Waffen besiegen.
Biofilm, 3-D-Grafik

Der Yellowstone-Nationalpark ist ein Ort, an den ich immer wieder gern zurückkehre. Vor allem die Regenbogenfarben der zahlreichen heißen Quellen, Geysire und Fumarolen des Parks faszinieren mich. Die Farbenvielfalt resultiert aus Abermillionen dicht gedrängter Bakterien, die von einer schleimigen Matrix umgeben sind. Zwar sind einzelne Zellen mit dem bloßen Auge nicht erkennbar, doch in der Schleimhülle bilden sie deutlich sichtbare Gemeinschaften: mikrobielle Matten beziehungsweise Biofilme. Durch ein Mikroskop betrachtet weisen solche Filme bemerkenswerte dreidimensionale Strukturen auf. Mikroben kleben aneinander und bilden komplexe Fäden, verschlungene Pfade und Gebilde, die winzigen Türmen ähneln. Für mich sehen sie aus wie pulsierende Metropolen – mit Häuserblöcken, Wolkenkratzern und Straßen geschäftiger als jene in Tokio oder New York.

Jeder hat schon mal einen Biofilm gesehen – ob als dicke, schmierige Ansammlung im Abfluss oder als hartnäckigen Rand in der Badewanne. Doch während sie daheim höchstens lästig und in der Natur oft sogar hübsch anzuschauen sind, können Biofilme im medizinischen Bereich zur ernsthaften Bedrohung für unsere Gesundheit werden. Keime, die im menschlichen Körper Filme bilden, sind immun gegen Antibiotika und können chronische Infektionen von Operationswunden, Lungen und Harnwegen verursachen. Keimfilme kolonisieren Medizingeräte und Implantate wie Katheter, künstliche Gelenke und Herzklappen. Sie verursachen 65 Prozent aller Krankenhausinfektionen; allein in den USA trifft es jährlich 1,7 Millionen Menschen – etwa jeden 17. darunter tödlich. Schätzungen zufolge fordern Biofilme ebenso viele Opfer wie Krebs.

Das Problem resultiert vor allem aus einer falschen Strategie: Behandlungen bakterieller Infektionen richten sich gegen Einzelzellen, nicht gegen filmbildende Zellverbände. Letztere sind jedoch nicht nur in der Lage, unserer Immunabwehr auszuweichen, so dass Impfstoffe wirkungslos sind, häufig können ihnen auch Antibiotika nichts anhaben. Die hohe Widerstandsfähigkeit hat nichts mit tatsächlicher Wirkstoffresistenz zu tun oder gar mit der Entwicklung multiresistenter Erreger. Es ist die dreidimensionale bakterielle Matrix, die Biofilme so zäh macht. Darin eingebettet tauschen Bakterien Informationen aus, koordinieren die Organisation von Strukturelementen und unterstützen sich gegenseitig durch die Synthese von Proteinen und anderen überlebenswichtigen Molekülen.

© HYPERRAUM.TV
Hyperraum 3023 – Science-Talk: Wunderwelt der Biofilme

Veröffentlicht am: 14.01.2018

Laufzeit: 0:16:19

Sprache: deutsch

Hyperraum TV ist ein von der Medienwissenschaftlerin und Wissenschaftshistorikerin Susanne Päch betriebener Spartensender für Wissenschaft und Technologie.

Meinen Kollegen und mir ist es nun gelungen, in diese Matrix einzubrechen und den bakteriellen Nachrichtenverkehr abzuhören. Zudem können wir einzelne Botschaften abfangen und sie gegen die Erreger verwenden, so als würden wir uns in das Computersystem einer Stadt hacken: Wir schalten eine Ampel auf Rot oder leiten den Verkehr um. Damit sind wir allmählich in der Lage, dem Zellverbund zu signalisieren, die schützende Matrix zu verlassen. Unsere Forschung basiert auf frühen Hinweisen, dass sich Bakterienfilme von einzelnen Zellen deutlich unterscheiden. Im Jahr 1998 zeigten die Mikrobiologen George A. O'Toole und Roberto Kolter, dass Bodenbakterien der Art Pseudomonas fluorescens bei der Biofilmsynthese 24 Gene aktivieren und spezielle Proteine bilden. Die Funktion der meisten dieser Gene war unbekannt, doch einige kodierten Haftproteine (Adhesine) – molekularen Klebstoff. Die Verwandlung der Zellen erforderte offenbar eine neue Physiologie. Im Jahr 2002 entdeckten wir, dass sich Mikroorganismen nicht einfach beim Kontakt mit einer Oberfläche verändern, sondern in der Folge mehrere Stadien durchlaufen und sich dabei immer wieder anpassen. Auf jeder Entwicklungsstufe produzieren Bakterien bestimmte Proteine, die das nächste Biofilm-Level einleiten.

Achromobacter xylosoxidans
Achromobacter xylosoxidans | Die Innenseite eines Katheters ist mit einem Film von Bakterien überzogen, der eine Blutvergiftung auslösen kann.

Unsere Ergebnisse deuten darauf hin, dass Biofilme – wie Städte – von Grund auf erbaut werden und ihre Entstehung einem Masterplan mit verschiedenen Bauphasen folgt. Im Labor können wir durch Zugabe von Chemikalien, die Proteine hemmen oder ihre Wirksamkeit verstärken, einen Baustopp verhängen oder Umbaumaßnahmen einleiten, so dass der Zellverbund in ein früheres Stadium zurückfällt. Solche chemischen Angriffe können andere Maßnahmen wie etwa nanostrukturierte Antihaftbeschichtungen im Kampf gegen Keimfilme ergänzen.

Oberflächen so glatt wie Schmierseife – abgekupfert bei Haien, Muscheln und Blutzellen

Denn es ist schon mal ein guter Ansatz, Erreger daran zu hindern, sich überhaupt irgendwo anzuheften. Im Kampf gegen Biofilme haben Forscher bislang vor allem Oberflächen und medizinische Komponenten mit antibakteriellen Substanzen versetzt. Eine Vielzahl solcher Materialien verwenden Ärzte bereits in Kliniken, darunter antibiotische Fäden und Knochenzement mit Antibiotikaperlen sowie Katheter, Verbände und Beatmungsschläuche, die mit kolloidalem Silber oder Nanosilberpartikeln beschichtet sind. Mikroorganismen sterben bei Kontakt mit den Silberionen. Der genaue Mechanismus dahinter ist noch nicht bekannt; man weiß aber, dass die Ionen oxidativen Stress verursachen und essenzielle Biomoleküle beschädigen, was schließlich zum Tod der Zelle führt. Neben Silber werden auch diverse Metalloxide und Metallsalze, die Eisen, Quecksilber, Tellur, Zink oder Titan enthalten, für klinische Zwecke getestet.

Beschichtungen und imprägnierte Medizinprodukte haben jedoch eine Achillesferse: Ihre antibakterielle Wirkung lässt mit der Zeit nach. Darüber hinaus kann eine übermäßige Wirkstoffexposition dazu führen, dass Erreger Resistenzen ausbilden, zum Beispiel gegen Silber. Daher arbeiten Wissenschaftler nun an Materialien, die es Bakterien mechanisch erschweren sich anzuheften – nach dem Vorbild der Natur. Sie imitieren die Mikrostruktur von Haihaut, den Selbstreinigungseffekt von Lotusblättern und Aufwuchshemmer von Muscheln. Die Oberflächen beeinflussen Proteine, die Bakterien als Anker nutzen; sie vermindern den Halt der Zelle durch mikroskopische Veränderungen der Textur. Dazu werden Nanostrukturen wie Pinsel, Kristalle und Röhrchen aus hydrophilen Polymeren aufgetragen sowie Polymere mit positiv wie negativ geladenen Atomgruppen (Zwitterionen) – inspiriert von der Zellmembran roter Blutkörperchen. Die Abstände der aufgebrachten Moleküle können variieren, je nach erwünschtem Antihafteffekt.

Einige dieser Beschichtungen sind in Kliniken inzwischen weit verbreitet; andere stecken noch in der Testphase, da ihre Herstellung aufwändig ist oder sie unerwünschte Nebenwirkungen haben. Weitere Studien werden klären müssen, welche dieser Materialien für klinische Anwendungen in Frage kommen.

Ungeachtet der Erfolge mit antimikrobiellen Oberflächen bedarf es alternativer Strategien für die Bekämpfung von Erregerfilmen, insbesondere solcher, die sich trotz Antihaftbeschichtung auf Implantaten bilden und daher besonders gefährlich und schwer zu behandeln sind. Ein geeignetes Angriffsziel bietet die schleimige Matrix bakterieller Filme aus Polysacchariden (langkettigen Zuckermolekülen), Proteinen und Nukleinsäuren (DNA), die zum einen als Schutzschild dient: Sie verhindert, dass Antibiotika oder Antikörper des Immunsystems zu den Keimen durchdringen. Zum anderen verleiht die Matrix dem Biofilm Struktur, hält den Zellverbund zusammen und sorgt für sicheren Halt. Ohne dieses Gerüst wird der Film instabil und zerbricht in kleinere Zellaggregate oder gar einzelne Zellen, die anfällig für Antibiotika und unsere Immunabwehr sind.

In der Gemeinschaft sind die Bakterien sicher, als Einzelne jedoch leicht verwundbar

Im Waffenarsenal der Forschung befinden sich etwa Enzyme, die Proteine und Zucker in der Matrix spalten und so die schützende Hülle zersetzen. Allerdings unterscheidet sich deren Zusammensetzung bei jedem Bakterium. Therapien auf Basis dieser Enzyme sind daher immer keimspezifisch. Ein womöglich besseres Ziel stellt die DNA der Matrix dar, die offenbar universell ist und durch ein einziges Enzym abgebaut wird: die Nuklease DNAse I. Mehrere klinische Studien untersuchen derzeit, ob DNAse I kombiniert mit Antibiotika chronische Mittelohrentzündungen und andere Keimfilminfektionen heilen kann. Erfolgreich behandelt werden so bereits Patienten, die an der Erbkrankheit Mukoviszidose (zystische Fibrose) leiden und sich in einem frühen Stadium einer Lungenerkrankung befinden. Hier scheint die verbesserte Lungenfunktion jedoch in erster Linie nicht im Kollaps des Biofilms begründet. Stattdessen sorgt die DNAse I für weniger klebriges Atemwegssekret und erhöht so die Wirksamkeit der Antibiotika.

Eine ganz andere Strategie haben Forscher aus Beobachtungen während der Entwicklung bakterieller Gemeinschaften abgeleitet. Wenn Bakterien einen Film gebildet haben, können sie ihren Zellverbund durch so genannte Dispersion (zu Deutsch: Streuung) wieder auflösen. Verschiedene Ursachen können diesen Prozess in Gang setzen: ein Mangel an Ressourcen (Nährstoffen etwa), Überbevölkerung oder eine instabile Wachstumsumgebung. Dispersion sichert das Überleben von einzelnen Zellen der Gemeinschaft, die dann anderenorts neue Kolonien gründen können.

Außerhalb der Matrix sind die Einzeller schutzlos und lassen sich mit Medikamenten gut bekämpfen. Wie also bringt man filmbildende Erreger dazu, ihre Lebensweise zu ändern und die sichere Gemeinschaft zu verlassen? Wissenschaftler haben verschiedene Trigger identifiziert, die dieses Verhalten auslösen können. So scheinen Mikroorganismen auf besondere Weise zu kommunizieren, wenn es Zeit ist, auszuschwärmen. Versuche mit dem Bakterium Pseudomonas aeruginosa – Ursache vieler Krankenhausinfektionen und chronischer Erkrankungen – haben gezeigt, dass cis-2-Decensäure (eine Fettsäure) als Aufbruchsignal dient. Auch andere Keimfilme lassen sich damit zur Aufgabe bewegen. Bei wenigstens fünf weiteren Bakterienarten sowie Hefe induziert cis-2-Decensäure Dispersion. Es gibt zudem Hinweise, dass manche Erreger leicht modifizierte Versionen dieser Fettsäure produzieren und sich damit gewissermaßen in ihrem Dialekt zurufen: Schwärmt aus! Zwar steckt man hier noch in der experimentellen Laborphase, aber derartige Botenstoffe könnten die Grundlage neuer Behandlungsmethoden bilden.

Manche Erreger produzieren ein leicht modifiziertes Signalmolekül und rufen sich damit wie in einem Dialekt zu: Schwärmt aus!

Schlechte Umweltbedingungen, etwa Sauerstoffarmut oder hohe Konzentrationen an Schwermetallen, können auf andere Weise ebenfalls zur Auflösung von Biofilmen führen. Auf den ersten Blick wirken die Auslöser recht unterschiedlich, haben aber eines gemein: Sie alle triggern Dispersion, indem sie die Menge an zyklischem di-Guanosinmonophosphat (c-di-GMP), einem intrazellulären Signalmolekül, regulieren. Der c-di-GMP-Pegel bestimmt, wie stark Bakterien an Oberflächen haften; viel c-di-GMP steht für hohe Klebefähigkeit und Matrixproduktion, wenig für mobile Einzeller. Studien belegen, dass Bakterienfilme durch Umweltfaktoren, die das c-di-GMP-Level beeinflussen, bis zu 80 Prozent ihrer Masse verlieren. Doch nicht alle Trigger kommen für medizinische Zwecke in Frage.

Wie Biofilme entstehen – und wie man sie bekämpfen kann
Wie Biofilme entstehen – und wie man sie bekämpfen kann | Bakterien sind keine Einzelgänger. Die meisten gedeihen am besten in großen Gruppen – komplexen Gemeinschaften, die sich gegenseitig unterstützen. Solche Biofilme sind schwer zu eliminieren: Die Mikroben kommunizieren, teilen Ressourcen und verstecken sich in einer dicken, schützenden Schleimmatrix. Forscher haben die Entwicklung bakterieller Filme nun teilweise entschlüsselt und können ihr Wachstum hemmen oder ihre schleimige Schutzschicht aufbrechen.

Ein möglicher Kandidat ist Stickstoffmonoxid (NO), ein farb- und geruchloses Gas. Unser Immunsystem setzt es zur Abwehr eindringender Keime ein. Zudem wird das Gas verwendet, um die Sauerstoffzufuhr von Menschen zu verbessern, die an pulmonaler Hypertonie (Lungengefäßhochdruck) leiden. Versuche an Biofilmen haben gezeigt, dass Stickstoffmonoxid bei verschiedenen Bakterienarten Dispersion auslöst und zu einem Rückgang der Biomasse um durchschnittlich 63 Prozent führt. In Kombination mit dem Antibiotikum Colistin können bakterielle Filme im Labor sogar nahezu vollständig entfernt werden.

Trotz viel versprechender Ergebnisse bietet Stickstoffmonoxid einige Herausforderungen im Hinblick auf klinische Anwendungen. Es kann toxisch wirken, wenn es in andere Bereiche des Körpers gelangt. Daher muss eine Behandlung von Infektionen mit Stickstoffmonoxid immer lokal begrenzt erfolgen – nicht leicht bei einem gasförmigen Wirkstoff. Forscher entwickeln verschiedene Lösungen hierfür, etwa den Wirkstoff Cephalosporin-3'-diazeniumdiolat. Dieser kombiniert ein Antibiotikum (Cephalosporin) mit einer chemischen Verbindung, die Stickstoffmonoxid abspaltet, sobald es mit dem Enzym b-Lactamase in Kontakt kommt. Keime mit Resistenzen gegen Penizillin oder Ampicillin, die wie Cephalosporin zur Klasse der b-Lactam-Antibiotika gehören, produzieren dieses Enzym typischerweise.

Mangels Antiobiotika: Bakterielle Viren gegen Biofilme im ehemaligen Ostblock

Ein weiterer Ansatz im Kampf gegen Biofilme besteht darin, die Erreger ihrerseits zu infizieren. Genau wie Menschen sind Mikroorganismen anfällig für Viren, in diesem Fall so genannte Bakteriophagen. Während solche Viren für uns völlig harmlos sind, infizieren sie Bakterien und töten diese dann oft. Seit Mitte der 1990er Jahre untersuchen Forscher, wie Phagen und Biofilme interagieren und welche Phagen Keime zerstören. Darüber hinaus können nicht letale Viren als Shuttle dienen und Antibiotika oder Enzyme in den Zellverbund einschleusen, die Bausteine der bakteriellen Matrix zersetzen (wie die DNAse I). Da es an breiten klinischen Studien mangelt, werden Phagentherapien in den meisten westlichen Ländern (noch) nicht durchgeführt. In einigen Nachfolgestaaten der UdSSR, wo Antibiotika früher knapp waren, behandeln Ärzte Mukoviszidosepatienten jedoch schon seit Langem erfolgreich mit Bakteriophagen.

Allerdings ist auch diese Therapie keine Allzweckwaffe. Jeder Phage infiziert und tötet nur einen bestimmten Typ Bakterien. Zudem können Keime gegen die Angriffe der Viren ebenfalls resistent werden.

Um mögliche Resistenzen zu vermeiden, haben Wissenschaftler daher künstliche Shuttles kreiert: Liposomen, winzige Bläschen mit einer Lipidhülle. Diese Nanotrojaner dringen in Biofilme sowie einzelne Erreger ein und entlassen dort ihre tödliche Fracht, seien es Antibiotika, Matrix zersetzende Enzyme oder andere antibakterielle Substanzen. Als Tarnung dienen den Liposomen Lipide, die auch in der Zellmembran von Bakterien vorkommen. So gelangen sie ungehindert und unerkannt in die Matrix des Keimfilms. Die Methode ist deshalb so elegant, weil die Shuttles mit der Zellmembran verschmelzen und Wirkstoffe direkt in den Erreger injizieren – anstatt den gesamten Körper einer hohen Chemikaliendosis auszusetzen. Liposomen werden inzwischen vielfach genutzt, um Infektionen präzise zu bekämpfen.

Grand Prismatic Spring
Grand Prismatic Spring | Ein Strom aus Bakterien: Am Rand der Grand-Prismatic-Thermalquelle im Yellowstone-Nationalpark haben sich Bakterien und Algen vereint und bilden einen gigantischen, orangefarbenen Biofilm.

Neben den beschriebenen Strategien, Biofilme einzudämmen und zu verhindern, gibt es weitere Behandlungsansätze, die Forscher in Laboren rund um den Globus verfolgen. Manche Verfahren befinden sich noch in einem sehr frühen Stadium, andere bereits in der klinischen Phase. Die weltweiten Bemühungen verdeutlichen, wie wichtig der Kampf gegen filmbildende Erreger ist – und gleichzeitig schwierig; insbesondere da sich die Filme oft unterscheiden. Jeder Keim formt Gemeinschaften auf seine Weise, bildet eine bestimmte Version der Matrix oder produziert modifizierte Signalmoleküle und Proteine. Aber wir katalogisieren inzwischen alle bakteriellen Eigenarten und nähern uns so schrittweise dem Ziel, die Mortalitätsrate bei Biofilminfektionen deutlich zu senken. Letztlich wird wohl eine Kombination verschiedener Therapien den Durchbruch im Kampf gegen lebensbedrohliche Keimstädte bringen.

April 2018

Dieser Artikel ist enthalten in Spektrum der Wissenschaft April 2018

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  • Quellen

Barraud, N. et al.: Cephalosporin-3□-Diazeniumdiolates: Targeted NO-Donor Prodrugs for Dispersing Bacterial Biofilms. In: Angewandte Chemie International Edition 51, S. 9057–9060, 2012

Koo, H. et al.: Targeting Microbial Biofilms: Current and Prospective Therapeutic Strategies. In: Nature Reviews Microbiology 15, S. 740–755, 2017

Lemire, J. A. et al.: Antimicrobial Activity of Metals: Mechanisms, Molecular Targets and Applications. In: Nature Reviews Microbiology 11, S. 371–384, 2013

Petrova, O. E., Sauer, K.: Escaping the Biofilm in More than One Way: Desorption, Detachment or Dispersion. In: Current Opinion in Microbiology 30, S. 67–78, 2016

Stoodley, P. et al.: Biofilms as Complex Differentiated Communities. In: Annual Review of Microbiology 56, S. 187–209, 2002

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