Demenzerkrankungen: Blockadebrecher und Staulöser
Einiges scheint vieles zu blockieren, in den mehr und mehr dahinschwindenden Gehirnen von Alzheimer-Patienten. Der richtige Weg zur Ursachenbekämpfung lässt dementsprechend auf sich warten - nun aber scheint ein Ansatz in Sicht, mit dem die vielfältigen Nervenblockaden der Krankheit einmal medikamentös gelöst werden könnten.
Keiner weiß, woher genau sie kommen. Was sie anrichten, ist dagegen mittlerweile umso erschreckender vertraut: jene Eiweißklumpen im Gehirn, die eine Alzheimer-Erkrankung stets begleiten. Die unlöslich verbackenen Ablagerungen von Proteinplaques zwischen den Gehirn-Nervenzellen und die angehäuften Eiweißfibrillen in deren Inneren blockieren bei der Erkrankung gerade die Zentren des Gehirns, in dem Lernen und Verstehen seinen Sitz hat – und nach und nach blenden sie Sprechen, Denken und Erinnern der Betroffenen aus. Die Krankheit gilt heute als die häufigste – und gefürchtetste – Demenz-Erkrankung.
Eine Heilung ist bislang nicht möglich. Allein der Verlauf der Krankheit kann den Betroffenen ein wenig leichter gemacht werden – durch Medikamente, die Depressionen und Schlafstörungen bekämpfen. Und durch Zuwendung der Angehörigen, die aber oft genug selbst damit zu kämpfen haben, wie der Patient mehr und mehr aus dem vertrauten sozialen Gefüge herausdämmert. Weit entfernt ist man dagegen noch davon, die Eiweißblockaden irgendwie aus den geschädigten Gehirnbereichen herauszulösen oder ihre Entstehung gleich ganz zu verhindern.
So uneins ist der Blick der Wissenschaftler auf die Erkrankung, dass bis dato nicht einmal sicher ist, was die charakteristischen Proteinplaques außerhalb der Nervenzellen – aus 42 Aminosäuren bestehende, Beta-Amyloid genannte Eiweißmoleküle – und die innerhalb den Neuronen angestauten "Tau-Protein"-Neurofibrillen, überhaupt miteinander zu tun haben. Entsteht eine Ablagerung aus der anderen? Und wenn ja: Warum und wie?
Einige der Alzheimer-Forscher – durchaus nicht alle – glauben an die so genannte "Amyloid-Kaskaden-Theorie", derzufolge die Beta-Amyloid-Verklumpung am Anfang der Erkrankung steht und alle Folgeschäden nach sich zieht. Auch die Tau-Protein-Anhäufung: Sie entstehe in den Nervenzellen, weil der zuständige intrazelluläre Müllabfuhr-Komplex, die Proteasomen, durch die vor den Zellen liegenden Beta-Amyloide derart blockiert werden, dass sie nicht mehr wie gewohnt die Ausfuhr überflüssiger, fehlgebildeter und defekter Proteine zu Wege bringen. Die Beta-Amyloid-Plaques führen, dieser Theorie zufolge, also mit zur Bildung der Tau-Protein-Klumpen.
Das lässt sich beweisen, hofften Frank LaFerla und seine Kollegen von der Universität von Kalifornien in Irvine: Wenn es gelänge, die Beta-Amyloid-Klumpen aufzulösen, dann sollten nachher eigentlich die Tau-Proteine wieder sauber per Proteasom aus der Zelle entfernt werden und die intrazellulären Alzheimer-Fibrillen so in der Folge nach und nach schwinden.
Die Wissenschaftler machten sich an genetisch veränderten Mäusen ans Werk, die unter der Regie eingepflanzter menschlicher Alzheimer-Gene sowohl Beta-Amyloid als auch Tau-Protein im Hippokampus des Gehirns ablagern.
Auf die Beta-Amyloid-Eiweißklumpen der Alzheimer-Mäuse setzten die Forscher um LaFerla eine selbstentwickelte Immuntherapie-Waffe an: Antikörper, welche die Plaques markieren und zum bevorzugten Zielobjekt der körpereigenen Reinigungsbrigaden machen. Eine Methode, die sich tatsächlich als viel versprechend zu erweisen scheint. Drei Tage nach Gabe der Anti-Beta-Amyloid-Antikörper waren die Plaques zwischen den Gehirnneuronen zum großen Teil entsorgt. Und nach weiteren zwei Tagen begannen plötzlich auch die Tau-Protein-Ablagerungen zu verschwinden – ein deutlicher Hinweis darauf, dass die "Amyloid-Kaskaden-Theorie" offenbar einiges für sich hat.
Vielleicht könnten in Zukunft auf ähnliche Weise auch die Gehirne menschlicher Alzheimer-Patienten gereinigt werden? Die Forscher hoffen darauf: "Unsere Ergebnisse sind von unmittelbarem Wert für die klinische Behandlung der Krankheit", meint LaFerla.
Wobei ein Haken den Wissenschaftlern allerdings noch zu denken gibt: Der Abfluss der Tau-Proteine funktioniert – auch nachdem die Beta-Amyloid-Blockade erfolgreich aufgelöst wurde – nur in einem recht engen Zeitfenster. Denn in fortgeschrittenen Stadien der Tau-Protein-Ablagerung umgeben sich die Fibrillen mehr und mehr mit einem Schirm aus Phosphatgruppen – diese "Hyperphosphorylierung" verhindert offenbar die Abschiebung der Fibrillenschichten durch die Proteasomen, Amyloid-Plaque-Blockadelösung vor der Haustür der Neuronen hin oder her. Nur frühe Formen der Fibrilleneinlagerung können demnach durch die Auflösung des Beta-Amyloids mitentsorgt werden.
Immerhin: Antikörper auf Alzheimer-Eiweißverklumpungen anzusetzen, erwies sich als effektiv. Wenn es gelingen würde, mit Hilfe eines weiteren spezifischen Antikörpers auch die Entsorgung hyperphosphorylierter Tau-Proteine zu beschleunigen, so könnte man die Alzheimer-Krankheit vielleicht in Zukunft effektiv therapieren. Erste Versuche in dieser Richtung schlugen bislang fehl, geben die Forscher zu. Im Prinzip aber müsse, um die Alzheimer-Erkrankung dauerhaft in die Zange zu nehmen, nun dem ersten erfolgreichen immuntherapeutischen Schritt nur noch ein ähnlich gelungener zweiter folgen.
Eine Heilung ist bislang nicht möglich. Allein der Verlauf der Krankheit kann den Betroffenen ein wenig leichter gemacht werden – durch Medikamente, die Depressionen und Schlafstörungen bekämpfen. Und durch Zuwendung der Angehörigen, die aber oft genug selbst damit zu kämpfen haben, wie der Patient mehr und mehr aus dem vertrauten sozialen Gefüge herausdämmert. Weit entfernt ist man dagegen noch davon, die Eiweißblockaden irgendwie aus den geschädigten Gehirnbereichen herauszulösen oder ihre Entstehung gleich ganz zu verhindern.
So uneins ist der Blick der Wissenschaftler auf die Erkrankung, dass bis dato nicht einmal sicher ist, was die charakteristischen Proteinplaques außerhalb der Nervenzellen – aus 42 Aminosäuren bestehende, Beta-Amyloid genannte Eiweißmoleküle – und die innerhalb den Neuronen angestauten "Tau-Protein"-Neurofibrillen, überhaupt miteinander zu tun haben. Entsteht eine Ablagerung aus der anderen? Und wenn ja: Warum und wie?
Einige der Alzheimer-Forscher – durchaus nicht alle – glauben an die so genannte "Amyloid-Kaskaden-Theorie", derzufolge die Beta-Amyloid-Verklumpung am Anfang der Erkrankung steht und alle Folgeschäden nach sich zieht. Auch die Tau-Protein-Anhäufung: Sie entstehe in den Nervenzellen, weil der zuständige intrazelluläre Müllabfuhr-Komplex, die Proteasomen, durch die vor den Zellen liegenden Beta-Amyloide derart blockiert werden, dass sie nicht mehr wie gewohnt die Ausfuhr überflüssiger, fehlgebildeter und defekter Proteine zu Wege bringen. Die Beta-Amyloid-Plaques führen, dieser Theorie zufolge, also mit zur Bildung der Tau-Protein-Klumpen.
Das lässt sich beweisen, hofften Frank LaFerla und seine Kollegen von der Universität von Kalifornien in Irvine: Wenn es gelänge, die Beta-Amyloid-Klumpen aufzulösen, dann sollten nachher eigentlich die Tau-Proteine wieder sauber per Proteasom aus der Zelle entfernt werden und die intrazellulären Alzheimer-Fibrillen so in der Folge nach und nach schwinden.
Die Wissenschaftler machten sich an genetisch veränderten Mäusen ans Werk, die unter der Regie eingepflanzter menschlicher Alzheimer-Gene sowohl Beta-Amyloid als auch Tau-Protein im Hippokampus des Gehirns ablagern.
Auf die Beta-Amyloid-Eiweißklumpen der Alzheimer-Mäuse setzten die Forscher um LaFerla eine selbstentwickelte Immuntherapie-Waffe an: Antikörper, welche die Plaques markieren und zum bevorzugten Zielobjekt der körpereigenen Reinigungsbrigaden machen. Eine Methode, die sich tatsächlich als viel versprechend zu erweisen scheint. Drei Tage nach Gabe der Anti-Beta-Amyloid-Antikörper waren die Plaques zwischen den Gehirnneuronen zum großen Teil entsorgt. Und nach weiteren zwei Tagen begannen plötzlich auch die Tau-Protein-Ablagerungen zu verschwinden – ein deutlicher Hinweis darauf, dass die "Amyloid-Kaskaden-Theorie" offenbar einiges für sich hat.
Vielleicht könnten in Zukunft auf ähnliche Weise auch die Gehirne menschlicher Alzheimer-Patienten gereinigt werden? Die Forscher hoffen darauf: "Unsere Ergebnisse sind von unmittelbarem Wert für die klinische Behandlung der Krankheit", meint LaFerla.
Wobei ein Haken den Wissenschaftlern allerdings noch zu denken gibt: Der Abfluss der Tau-Proteine funktioniert – auch nachdem die Beta-Amyloid-Blockade erfolgreich aufgelöst wurde – nur in einem recht engen Zeitfenster. Denn in fortgeschrittenen Stadien der Tau-Protein-Ablagerung umgeben sich die Fibrillen mehr und mehr mit einem Schirm aus Phosphatgruppen – diese "Hyperphosphorylierung" verhindert offenbar die Abschiebung der Fibrillenschichten durch die Proteasomen, Amyloid-Plaque-Blockadelösung vor der Haustür der Neuronen hin oder her. Nur frühe Formen der Fibrilleneinlagerung können demnach durch die Auflösung des Beta-Amyloids mitentsorgt werden.
Immerhin: Antikörper auf Alzheimer-Eiweißverklumpungen anzusetzen, erwies sich als effektiv. Wenn es gelingen würde, mit Hilfe eines weiteren spezifischen Antikörpers auch die Entsorgung hyperphosphorylierter Tau-Proteine zu beschleunigen, so könnte man die Alzheimer-Krankheit vielleicht in Zukunft effektiv therapieren. Erste Versuche in dieser Richtung schlugen bislang fehl, geben die Forscher zu. Im Prinzip aber müsse, um die Alzheimer-Erkrankung dauerhaft in die Zange zu nehmen, nun dem ersten erfolgreichen immuntherapeutischen Schritt nur noch ein ähnlich gelungener zweiter folgen.
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