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Krebsforschung: Brustkrebs-Schlüsselprotein erstmals isoliert

Das "Brustkrebsgen" brca2, das die Aminosäuresequenz des Tumorsuppressors BRCA2 kodiert, gehört zu den wichtigsten mit Krebs assoziierten Erbgutabschnitten. Forscher haben hunderte Mutationen in dem Gen gefunden, von denen viele mit einem teilweise drastisch höheren Krebsrisiko einhergehen, insbesondere dem von Brustkrebs, der häufigsten Krebsform bei Frauen. BRCA2 ist an der Reparatur von Chromosomenschäden beteiligt, die bei der Teilung von Zellen auftreten. Ist das Protein verändert, kann es Schäden am Erbgut nicht mehr korrigieren. Wie das Enzym seiner Aufgabe nachkommt, ist bislang allerdings noch nicht geklärt.

Wegen seiner für Proteine enormen Größe ist BRCA2 nur schwer in Reinform zu gewinnen, was für genauere Untersuchungen notwendig wäre. Bisher behalfen sich die Wissenschaftler mit leichter zu gewinnenden Teilstücken, die daran gewonnenen Informationen bleiben jedoch so bruchstückhaft wie die Untersuchungsobjekte. Jetzt, über 15 Jahre nach der Entdeckung des Gens, ist es mehreren Forscherteams gelungen, das komplette BRCA2 zu isolieren.

Mit seinen über 3400 Aminosäuren – mehr als fünfmal so vielen, wie ein durchschnittliches menschliches Protein aufweist – ist BRCA2 das bisher größte Protein, das Forscher in Reinform isolierten. Die drei erfolgreichen Arbeitsgruppen bedienten sich unterschiedlicher Zelltypen aus Niere, Schleimhaut und der unsterblichen HeLa-Zellinie, gelangten jedoch mit sehr ähnlichen Methoden zum Ziel.

Sie versahen die Sequenz des Enzyms mit zusätzlichen Fragmenten, so genannten Tags. Diese binden sehr selektiv an spezifische kleine Moleküle und erlauben so, das Molekül gezielt aus den Zellextrakten herauszufischen. Die zusätzlichen Abschnitte machen das Protein auch wasserlöslicher und stabilisieren es, so dass es einfacher zu handhaben ist.

Mit Hilfe des gereinigten Proteins untersuchten die Forscher anschließend die Vorgänge bei der homologen Rekombination, einem wichtigen Mechanismus zur Reparatur von Erbgutschäden. Insbesondere stellten Forscher um Wolf-Dietrich Heyer von der University of California in Davis und Stephen West von Cancer Research UK fest, dass BRCA2 ein weiteres Protein namens RAD51 an seinen korrekten Wirkort leitet [1] und es dazu bringt, Filamente zu bilden [2]. Diese Proteinstrukturen sind die aktive Form des RAD51 – sie kombinieren zusammengehörige Sequenzen von DNA-Strängen und sorgen dafür, dass die korrekte Sequenz des beschädigten Erbguts wiederhergestellt wird.

Auch die Ergebnisse von Ryan Jensen, ebenfalls von der University of California, deuten darauf hin, dass das BRCA2-Genprodukt nicht direkt an der DNA-Reparatur beteiligt ist, sondern diesen Prozess steuert, indem es mit Reparaturenzymen interagiert [3]. Dies erklärt das mit BRCA2-Mutationen einhergehende hohe Krebsrisiko: Das Enzym nimmt eine Schlüsselstelle in der Reparatur von beschädigtem Erbgut ein. (lf)

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  • Quellen
[1] West S. et al.: The breast cancer tumor suppressor BRCA2 promotes the specific targeting of RAD51 to single-stranded DNA. In: Nature structural & molecular biology 10.1038/nsmb.1905, 2010.
[2] Heyer, W.-D. et al.: Human BRCA2 protein promotes RAD51 filament formation on RPA-covered single-stranded DNA. In: Nature structural & molecular biology 10.1038/nsmb.1904, 2010.
[3] Jensen, R. et al.: Purified human BRCA2 stimulates RAD51-mediated recombination. In: Nature 10.1038/nature09399, 2010.

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