Eines der zentralen Prinzipien der Chemie neu zu erfinden – dieses Kunststück ist der Hintergrund des diesjährigen Chemie-Nobelpreises. Das Nobelkomitee ehrt die Chemiker Benjamin List und David MacMillan für ihre Erkenntnis, dass auch einfache organische Moleküle anspruchsvolle chemische Reaktionen antreiben können. Die beiden Forscher erkannten und entwickelten die zu Grunde liegenden Prinzipien der so genannten asymmetrischen organischen Katalyse. Ihre neu entdeckten Techniken machen die Chemie einfacher, sauberer und nachhaltiger.

Bis zur Jahrtausendwende nämlich benötigte man für diese als Katalyse bezeichnete Beschleunigung chemischer Reaktionen – auf der nahezu die gesamte technische Chemie basiert – entweder hochkomplexe Biomoleküle oder empfindliche, oft giftige Metalle. Solche als Katalysatoren bezeichneten Stoffe machen Reaktionen jedoch nicht nur schneller, sondern sorgen auch dafür, dass genau ein gewünschtes Molekül entsteht und kein anderes.

Das ist ganz besonders wichtig, wenn man Stoffe herstellt, die eine »Händigkeit« aufweisen – also in zwei spiegelbildlichen Formen oder, allgemeiner gesagt, in mehreren nur durch die räumliche Anordnung ihrer Molekülteile unterscheidbaren Varianten auftreten. Und um solche Moleküle kommt man in der Chemie nicht herum: Das Leben selbst basiert auf ihnen. Und zwar jeweils nur auf einer Variante.

Drei Nobelpreise für den Unterschied zwischen Bild und Spiegelbild

Für klassische chemische Reaktionen allerdings sehen die räumlich unterschiedlichen Varianten solcher Moleküle quasi gleich aus. Unter normalen Umständen entsteht daher nicht nur das gewünschte Molekül, sondern auch sein unerwünschtes oder gar gefährliches Spiegelbild. Zwischen gutem Original und bösem Spiegelbild unterscheiden konnten lange Zeit nur die Enzyme der Zellen. Für die Erklärung, wie das funktioniert, erhielt der Chemiker John Cornforth 1975 den Chemie-Nobelpreis.

Erst in den 1970er und 1980er Jahren gelang es Fachleuten, diese so genannte asymmetrische Katalyse auch technisch mit Hilfe von Metallen durchzuführen – eine Leistung, für die ihre Entwickler 2001 ebenfalls mit dem Nobelpreis in Chemie geehrt wurden. List und MacMillan schließlich zeigten um die Jahrtausendwende, wie man dieses dreidimensionale Kunststück ohne Enzyme und ohne Metalle vollführt.

Dabei betrachtete Benjamin List die Art, wie Enzyme bestimmte Reaktionen beschleunigen und steuern, während David MacMillan sich mit Metallkatalysatoren befasste. Und beide stellten sich schließlich die Frage: Geht das einfacher? Kurioserweise gelangten sie von diesen diametral entgegengesetzten Ausgangspunkten zu nahezu den gleichen Lösungen, die man heute als asymmetrische organische Katalyse bezeichnet.

Es ist bereits der dritte Chemie-Nobelpreis, der die chemische Unterscheidung zwischen Bild und Spiegelbild würdigt – was die herausragende Bedeutung dieser Art von Reaktionen betont. Dabei ist das Grundprinzip eigentlich ganz simpel. Der Trick bei der Sache ist, einen Katalysator zu verwenden, der seinerseits asymmetrisch ist, also seine eigene Händigkeit besitzt.

Wie chemische Reaktionen Händigkeit erzeugen

Katalysatoren funktionieren allgemein gesprochen, indem sie mit einem der beteiligten Moleküle einen gemeinsamen Zustand einnehmen, in dem die gewünschte Reaktion dann viel leichter und schneller abläuft. Der Katalysator kehrt nach der Reaktion in seine ursprüngliche Form zurück und kann den gleichen Zyklus erneut durchlaufen. Ist der Katalysator selbst asymmetrisch, überträgt er seine Händigkeit auf den gemeinsamen Übergangszustand, aus dem das Reaktionsprodukt entsteht.

Dieses nimmt dann wiederum die Händigkeit des Zwischenzustands mit – zum Beispiel indem die Reaktion nur von einer Seite stattfinden kann, weil ein Molekülteil die andere Richtung blockiert. Dann entsteht im Idealfall genau die eine Molekülversion mit der gewünschten räumlichen Anordnung.

Das klingt in der Theorie sehr einfach, in der Praxis jedoch gibt es einige Hürden. So muss der Katalysator leicht an die Reaktionspartner binden und sich ebenso leicht wieder lösen. Dafür sind Metallatome optimal, denn sie bilden weniger feste »koordinative« Bindungen. Die Verknüpfungen zwischen Atomen in einem organischen Molekül dagegen sind viel zu fest, so dass sich der Katalysator am Ende der Reaktion leicht wieder abspaltet.

MacMillan allerdings stieß auf eine Ausnahme. Er untersuchte in den 1990er Jahren so genannte Diels-Alder-Cycloadditionen, bei denen sich zwei Moleküle miteinander zu dem für die organische Chemie so typischen Sechsring verbinden. Zu Beginn arbeitete er, damals noch an der Harvard University, dabei mit den üblichen Katalysatoren auf der Basis von Metallen. Diese binden an einen der Reaktionspartner und ziehen dabei Elektronen an sich. Dadurch wird dieses Molekül elektronenärmer, so dass es leichter mit seinem elektronenreichen Partner reagiert. Kommt dieser hinzu und bildet den Ring, ist das Metall nicht mehr stark genug gebunden, der Katalysator fällt wieder ab und kann die gleiche Reaktion erneut durchlaufen.

David MacMillan imitiert ein Metall

Dabei stellte MacMillan aber recht schnell fest, dass in der Praxis die Metalle ein Problem waren. Sie sind nämlich oft empfindlich gegen Sauerstoff und Wasser. Zudem sind sie teuer und aufwändig in der Entsorgung. In seinem Labor war all das kaum ein Problem – doch für die Industrie waren diese Katalysatoren nicht geeignet.

Deshalb machte er sich, inzwischen an die University of California in Berkeley gewechselt, auf die Suche nach quasi einem Metall ohne Metall. Er suchte einen Stoff, der Elektronen aus einem der Reaktionspartner zieht, aber nur locker bindet, so dass sich der Katalysator bereitwillig wieder abspaltet, sobald sich der Sechsring gebildet hat. Er stieß auf Stickstoff. Genauer gesagt auf Stickstoff in einer sehr spezifischen Position eines Molekülrings, in der es durch eine Doppelbindung zum Reaktionspartner eine positive Ladung annimmt – eine Struktur, die man als Iminium bezeichnet.

Dieser Molekültyp hat alles, was MacMillan suchte. Nicht zuletzt lässt sich das ringförmige Molekül sehr einfach aus der Aminosäure Phenylalanin herstellen, die nicht nur ein nachhaltiger Naturstoff ist, sondern auch ihre eigene Händigkeit mitbringt. Denn bei der Diels-Alder-Reaktion können ebenfalls verschiedene, sich nur in der räumlichen Anordnung unterscheidende Versionen des gleichen Reaktionsprodukts gebildet werden. Wie MacMillan zeigte, kann man durch die Strategie vorgeben, welches Molekül bevorzugt gebildet wird.

Benjamin List konzentriert sich auf das Wesentliche

Benjamin List näherte sich dem Problem genau von der anderen Seite, stieß dabei aber letztlich auf eine ähnliche Lösung. Er forschte am Scripps Institute in Kalifornien zu Enzymen, genauer gesagt zu katalytischen Antikörpern. Enzyme sind Meister darin, hochselektiv spezifische Reaktionen ablaufen zu lassen – ganz ohne Nebenprodukte. Doch die eigentliche Reaktion findet nur an einer bestimmten, winzigen Stelle statt, dem aktiven Zentrum. Der ganze überwiegende »Rest« des Proteins aus hunderten Aminosäuren ist nicht direkt an der Katalyse beteiligt.

Nicht nur deswegen ist es aufwändig, Reaktionen mittels Enzymen zu bewerkstelligen; die Biokatalysatoren brauchen darüber hinaus ganz spezielle Bedingungen, um zu funktionieren, was in der Praxis teuer und aufwändig ist. Könnte man sich also nicht auf das Wesentliche konzentrieren, um eine Reaktion in Gang zu bringen? Konkret gesagt: auf den einen Bestandteil des Enzyms, der tatsächlich die Reaktion antreibt?

List testete einen kleinen, unscheinbaren Baustein von Proteinen, nämlich die Aminosäure Prolin. Und tatsächlich katalysierte sie eine so genannte Aldol-Reaktion, bei der List Aceton mit verschiedenen Aldehyden reagieren ließ. Prolin besitzt eine Aminogruppe, über die es an Aceton (oder andere Ketone) bindet und dabei ein so genanntes Enamin bildet. Dieses Molekül fungiert als reaktiver Zwischenzustand, es reagiert deutlich bereitwilliger. Und auch Prolin ist ein asymmetrisches Molekül, so dass sich seine Händigkeit auf die Produkte der Reaktion überträgt – ganz wie beim Iminium von MacMillan.

List war keineswegs der Erste, der Reaktionen mit Prolin katalysierte – doch keiner seiner Vorläufer hatte die Idee weiterverfolgt. Erst List machte sich über die grundsätzliche Funktionsweise Gedanken und schuf damit die Grundlage, um weitere organische Katalysatoren nach dem gleichen Prinzip zu entwerfen.

Reaktionen für das 21. Jahrhundert

Mit den von den beiden Forschern entwickelten Prinzipien konnten Chemiker neue kleine Moleküle ersinnen, die sich ihrerseits als organische Katalysatoren eigneten. Tatsächlich expandierte das neu geschaffene Gebiet der asymmetrischen Organokatalyse nach den ersten Arbeiten von List und McMillan rapide. Heute unterscheidet das Fachgebiet zahlreiche Themenfelder. Zum Beispiel rechnet man die ersten Arbeiten von List und McMillan zur Aminokatalyse, weil sie beide stickstoffhaltige Moleküle nutzen. Daneben gibt es jedoch verschiedene weitere Arten, kleine Moleküle für die Synthese neuer Stoffe zu nutzen.

Der womöglich größte Fortschritt durch diese Verfahren ist ihre Effizienz bei der Synthese komplexer Moleküle wie beispielsweise von Medikamenten. Diese werden häufig in vielen Einzelschritten hergestellt. Das produziert viel Abfall und bringt in jedem Schritt Verluste mit sich. Mit Hilfe des richtigen Organokatalysators können aufeinanderfolgende Reaktionen hingegen kaskadenartig nacheinander ablaufen – ganz ähnlich wie bei manchen Enzymen im menschlichen Körper.

Mit der asymmetrischen organischen Katalyse ist List und MacMillan jedoch etwas Außergewöhnliches gelungen, das über eine bloße Verbesserung hinausweist. Die beiden Forscher haben nicht einfach einen neuen Typ Reaktion entdeckt, sondern eine zentrale Technik der Chemie quasi neu erfunden – und zwar in einer Weise, die den Herausforderungen von knappen Ressourcen, Umweltbelastung und Klimawandel gerecht wird.

Die neuen Katalysatoren kommen ohne Metalle aus, sind robuster und leichter herzustellen als Enzyme und basieren auf einfachen Naturstoffen. Insofern ist es absolut folgerichtig, dass die beiden Chemie-Nobelpreisträger ihre entscheidenden Veröffentlichungen in kurzem Abstand im Jahr 2000 herausbrachten. Ihre Techniken weisen voraus auf das, was die Chemie im 21. Jahrhundert leisten soll – und muss.