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Coronavirus: Führen Autoimmunerkrankungen zu schweren Covid-19-Fällen?

Autoantikörper greifen Gewebe im eigenen Körper an. Sie könnten für einige der schlimmsten Covid-19-Verläufe verantwortlich sein. Darauf deuten immer mehr Studien hin.
Schon früh in der Pandemie vermuteten Forscher, dass manche Menschen auf die Sars-Cov-2-Infektion mit einer überzogenen Immunantwort reagieren.

Seit etwas länger als einem Jahr kämpft die Welt gegen Covid-19, und Forscher untersuchen das Virus und die Erkrankung unermüdlich – und trotzdem bleiben noch viele Rätsel: Warum erkranken manche Menschen so viel schwerer als andere? Warum verschlimmern sich die Lungenschäden manchmal noch, wenn der Körper das Sars-CoV-2-Virus bereits überwunden zu haben scheint? Und was steckt hinter der Multiorganerkrankung, die bei Menschen mit Erschöpfungssyndrom nach einer akuten Covid-Erkrankung monatelang anhält? Einige dieser Fragen könnten sich dadurch beantworten lassen, dass sich das Immunsystem fälschlicherweise gegen den Körper wendet – ein Phänomen, das als Autoimmunität bekannt ist. Das legt eine wachsende Zahl von Studien nahe.

»Viele Belege passen zusammen«, sagt Aaron Ring, ein Immunologe an der Yale School of Medicine in den USA. Schon früh in der Pandemie vermuteten Forscher, dass manche Menschen auf die Sars-Cov-2-Infektion mit einer überzogenen Immunantwort reagieren. Signalproteine des Immunsystems, die Zytokine, können auf gefährliche Werte ansteigen, was zu Zytokinstürmen und Schäden an körpereigenen Zellen führt. Klinische Studien haben nun gezeigt, dass manche Medikamente, die die Immunaktivität weitgehend dämpfen, die Sterblichkeitsrate bei schwerkranken Menschen verringern, wenn sie zum richtigen Zeitpunkt verabreicht werden.

Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler, die sich mit Covid-19 befassen, weisen jedoch zunehmend auch auf die Rolle von Autoantikörpern hin: Antikörper, die entweder Elemente der körpereigenen Immunabwehr oder bestimmte Proteine in Organen wie dem Herzen angreifen. Im Gegensatz zu Zytokinstürmen, die in der Regel systemische, kurzzeitige Probleme verursachen, wird angenommen, dass Autoantikörper zu gezielten, längerfristigen Schäden führen, sagt die Immunologin Akiko Iwasaki, eine Kollegin von Ring in Yale.

Spielt Veranlagung für Autoimmunerkrankungen eine Rolle?

Auch gesunde Menschen bilden Autoantikörper, aber in der Regel nicht in großen Mengen. Zudem scheinen die Moleküle meistens keine Schäden zu verursachen oder das Immunsystem anzugreifen. Dennoch haben Forscher Hinweise darauf, dass Autoantikörper bei vielen Infektionskrankheiten eine Rolle spielen.

Es gibt mehrere Theorien, die erklären, wie Autoimmunität bei Covid und anderen Infektionen entstehen könnte. Manche Menschen könnten dazu veranlagt sein, Autoantikörper zu produzieren, welche dann während einer Infektion aktiv werden. Alternativ könnten Infektionen sogar die Ursache dafür sein, dass Autoantikörper entstehen. Wenn die Forscher den Zusammenhang verstehen, könnten sie Behandlungsmöglichkeiten entwickeln und zwar sowohl für die Auswirkungen von Covid als auch für andere durch Viren verursachte Krankheiten.

Ende September 2020 berichtete eine Gruppe um Jean-Laurent Casanova von der Rockefeller University in New York City, dass mehr als zehn Prozent von 987 Personen mit schwerem Covid-19-Verlauf Antikörper hatten, die die Wirkung von Interferonmolekülen des Typs 1 angriffen und blockierten. Diese Moleküle helfen normalerweise, die Immunantwort gegen fremde Krankheitserreger zu verstärken. Das ist laut des Teams ein auffällig hoher Anteil, weil die Antikörperrepertoires der Menschen normalerweise sehr unterschiedlich sind und in der Kontrollgruppe kein einziger Proband diese Antikörper hatte. Die Forscher sahen die Antikörper auch bei Menschen vor ihrer Infektion, so dass Casanova glaubt, dass einige Menschen genetisch veranlagt sein könnten, diese zu produzieren. Außerdem traten die Autoantikörper häufiger bei Männern als bei Frauen auf – ein möglicher Grund, warum Covid Männer stärker zu treffen scheint.

»Jetzt erkennen die Leute plötzlich, dass das, was mein Labor seit 25 Jahren macht, eigentlich ziemlich sinnvoll ist«
(Jean-Laurent Casanova, Immunologe an der Rockefeller University)

Die ersten Hinweise darauf, dass Autoantikörper gegen Interferon Menschen einem höheren Risiko für Infektionskrankheiten aussetzen könnten, wurden 1984 veröffentlicht. Seither hätten sich die Hinweise darauf gehäuft, sagt Casanova. Wegen Covid ist das Thema wieder aktuell. »Jetzt verstehen die Leute das Problem«, sagt er, »und plötzlich erkennen sie, dass das, was mein Labor seit 25 Jahren macht, eigentlich ziemlich sinnvoll ist.«

Casanova untersucht derzeit 40 000 Menschen, um festzustellen, wie viele von ihnen bereits Autoantikörper haben und ob ihre Verteilung nach Alter, Abstammung und Geschlecht mit der schwerer Covidfälle übereinstimmt. Weitere Forschergruppen unterstützen Casanovas Hyptohese: Iwasaki, Ring und andere untersuchten 194 Patienten und Krankenhausmitarbeiter mit unterschiedlichen Schweregraden von Covid auf eine breite Palette von Autoantikörpern. Ihre Studie, die im Dezember 2020 noch vor der Begutachtung durch unbeteiligte Fachleute online veröffentlicht wurde, fand eine höhere Prävalenz von Autoantikörpern gegen das Immunsystem bei infizierten Personen als bei nicht infizierten Personen. Sie fanden Autoantikörper, die B-Zellen angriffen, sowie einige, die das Interferon angriffen.

Diese Studie deutet aber auch darauf hin, dass Sars-CoV-2 den Körper veranlassen könnte, Autoantikörper zu bilden, die sein eigenes Gewebe angreifen. Einige der infizierten Personen hatten Autoantikörper gegen Proteine in ihren Blutgefäßen, ihrem Herz und ihrem Gehirn. Dies war besonders interessant vor dem Hintergrund, dass bei Erkrankten viele der Symptome mit diesen Organen in Verbindung stehen. Es ist allerdings unklar, ob die Covid-19-Infektion den Körper dazu veranlasste, diese Autoantikörper zu bilden, oder ob die infizierten Personen sie bereits hatten. Iwasaki plant, weitere Fälle zu untersuchen, um festzustellen, ob es einen kausalen Zusammenhang gibt. Dazu müssten mehr Blutproben von Menschen genommen werden, die sich zuvor infiziert haben.

Die Hälfte der Covid-19-Patienten hatten Autoantikörper

Forscher haben zudem auch Autoantikörper gegen Moleküle namens Phospholipide gefunden, sagt Michel Goldman, ein Immunologe an der Freien Universität Brüssel und ehemaliger Direktor der europäischen Initiative für innovative Medikamente. Die größte derartige Studie, die im November 2020 veröffentlicht wurde, ergab, dass 52 Prozent von 172 Personen, die mit Covid-19 ins Krankenhaus eingeliefert wurden, diese Autoantikörper hatten. »Das ist wirklich Besorgnis erregend«, sagt er, denn es ist bekannt, dass einige Phospholipide eine Rolle bei der Kontrolle der bei Covid-19 oft gesteigerten Blutgerinnung spielen.

Im Januar 2021 wurde in einer anderen, bis dahin noch nicht begutachteten Studie von Autoantikörpern berichtet, die durch Covid-19 aktiviert werden könnten. David Lee, Notfallmediziner an der New York University (NYU), analysierte zusammen mit der NYU-Mikrobiologin Ana Rodriguez und anderen die Serumproben von 86 Personen, die mit Covid-19 ins Krankenhaus eingeliefert worden waren. Sie suchten nach Autoantikörpern gegen Proteine wie Annexin A2. Dieses Protein hilft, die Zellmembranen stabil zu halten und gewährleistet so die Integrität der kleinen Blutgefäße in der Lunge. Die Forscher fanden einen signifikant höheren durchschnittlichen Spiegel von Anti-Annexin-A2-Antikörpern bei Menschen, die gestorben waren, als bei Menschen mit weniger schwerem Verlauf. Wie bei anderen Studien ist auch hier unklar, ob diese Autoantikörper bereits vor der Infektion mit dem Coronavirus bestanden.

Wie tödlich ist das Coronavirus? Was ist über die Fälle in Deutschland bekannt? Wie kann ich mich vor Sars-CoV-2 schützen? Diese Fragen und mehr beantworten wir in unseren FAQ. Ausführliche Antworten zur Delta-Variante lesen Sie hier. Mehr zum Thema lesen Sie auf unserer Schwerpunktseite »Wie das Coronavirus die Welt verändert«. Die weltweite Berichterstattung von »Scientific American«, »Spektrum der Wissenschaft« und anderen internationalen Ausgaben haben wir zudem auf einer Seite zusammengefasst.

Die Autoantikörper-Theorie könnte teilweise erklären, wieso schwere Symptome bei Covid-19 zeitverzögert auftreten. Wenn die Autoantikörper durch die zellulären Schäden und die Entzündung, die durch die Virusinfektion ausgelöst werden, hervorgerufen werden, wie Lee und andere glauben, würde es ein paar Wochen dauern, bis sie sich im Körper aufbauen. Dies, sagt Lee, könnte der Grund sein, warum ein Großteil der Schäden an Geweben wie der Lunge erst lange nach dem Auftreten von Symptomen wie Fieber sichtbar wird. Auf diese Weise könnte die Autoimmunität der wahre Schuldige hinter dem tödlichen Verlauf sein. »Kliniker denken: ›Oh, dieses Virus ist so tödlich, wir müssen das Virus loswerden.‹ Aber wenn man dann mit den Pathologen spricht, sagen sie: ›Ja, wir sehen all diese Schäden, aber wir sehen nicht viel Virus‹«, sagt Lee.

Viele Infektionen lösen Autoimmunerkrankungen aus

Im Lauf der Jahre haben Wissenschaftler zahlreiche Fälle erforscht, in denen Infektionen Autoimmunität auslösen. Einige Berichte deuten darauf hin, dass eine Infektion mit dem Malariaparasiten dazu führen kann, dass der Körper beginnt, rote Blutkörperchen anzugreifen, was eine Anämie verursacht. Und das Epstein-Barr-Virus – das Drüsenfieber (auch bekannt als Mononukleose) verursacht – wurde mit Dutzenden von Autoimmunkrankheiten in Verbindung gebracht, darunter auch Lupus. Die dahinterliegenden Kausalitäten hingegen sind schwer auszumachen: Es ist kaum möglich zu zeigen, ob die Infektionen die Ursache für Autoimmunerkrankungen sind oder ob sie aus einem anderen Grund im Körper auftauchen, sagt Anish Suri, Präsident von Cue Biopharma, einer Firma in Cambridge, Massachusetts, die Therapien gegen Autoimmunität erforscht.

Streptokokken sind ein gut bekanntes Beispiel. Unbehandelt kann die Krankheit, die durch das Bakterium Streptococcus pyogenes verursacht wird, eine Autoimmunreaktion (rheumatisches Fieber) auslösen, die Organe angreift und zu dauerhaften Herzschäden führen kann. Auch andere Bakterien können zu Autoimmunität führen: Das Magenbakterium Helicobacter pylori kann eine Erkrankung namens immunthrombozytopenische Purpura (ITP) verursachen, bei der der Körper beginnt, Blutplättchen im Blut zu zerstören. Bei einigen Menschen mit ITP verbessert die Behandlung mit Antibiotika gegen H. pylori die Thrombozytenzahl, was darauf hindeutet, dass die Medikamente helfen, die Autoimmunerkrankung umzukehren.

Yehuda Shoenfeld, Leiter des Zabludowicz Center for Autoimmune Diseases in Tel-Hashomer, Israel, vermutet, dass auch Covid-19 eine Autoimmunerkrankung verursachen könnte. Im vergangenen Juni veröffentlichte er einen Artikel über Covid-19 und Autoimmunität und nannte den Fall einer 65-jährigen Frau mit Covid-19, deren Thrombozytenzahl dramatisch abfiel und die schließlich eine Thrombozytentransfusion benötigte. Obwohl es keinen eindeutigen Beleg dafür gibt, dass es sich um ITP handelte, wurden in der Literatur einige dutzend andere Fälle von ITP in Verbindung mit Covid-19 beschrieben.

Genetische Veranlagung spielt eine Rolle

Manche Menschen haben eine genetische Veranlagung, eine Autoimmunreaktion als Reaktion auf eine Infektion zu entwickeln. Zum Beispiel haben bestimmte Personen DNA, die für das Immunsystem-Protein HLA-DRB1 codiert, das laut Shoenfeld für seine Verbindung zur Autoimmunität »berüchtigt« ist. Ein verwandtes Protein, HLA-DQB1, steht im dringenden Verdacht, bei Personen, die einen inzwischen nicht mehr verwendeten Impfstoff gegen die H1N1-Schweinegrippe erhalten haben, das Risiko einer Form der Narkolepsie zu erhöhen, von der man annimmt, dass sie aus einem Autoimmunangriff auf Neurone im Gehirn resultiert.

Eine weitere Möglichkeit, wie Krankheitserreger Immunität auslösen können, ist, wenn ein Teil von ihnen zufällig menschlichen Zellbestandteilen ähnelt. Zum Beispiel hat S. pyogenes ein »M«-Protein, das bestimmte Proteine nachahmt, die im menschlichen Herzen vorkommen. Dies ist als molekulare Mimikry bekannt, also Nachhahmung. In ihrem Artikel vom Juni 2020 fanden Shoenfeld und seine Mitarbeiter Ähnlichkeiten zwischen zahlreichen kurzen Sequenzen des Sars-CoV-2-Spike-Proteins, mit dem das Virus in die Zelle eindringt, und menschlichen Proteinen. Andere warnen jedoch, dass dies möglicherweise keine bedeutenden Auswirkungen hat. »Das soll nicht heißen, dass Mimikry durch Krankheitserreger keine reale Sache ist«, sagt Brian Wasik, Virologe an der Cornell University in Ithaca, New York. »Aber die meisten Fälle solcher Mimikry wurden definiert, indem getestet wurde, wie die Proteine der Krankheitserreger tatsächlich auf Antikörper im Labor reagieren.«

Eine andere Theorie ist, dass eine durch eine Infektion verursachte Entzündung das Immunsystem dazu bringen könnte, Reste zerstörter Zellen fälschlicherweise als fremd zu betrachten und Autoantikörper gegen diese Zellteile zu bilden, sagt Leona Gilbert, eine Molekularbiologin, die als Beraterin bei einer Diagnostikfirma namens Te?ted Oy in Finnland tätig ist, die einen Test für Sars-CoV-2-Antikörper entwickelt hat und verkauft. »Das beschleunigt das ganze Geschehen bei der Entwicklung von Autoimmunkrankheiten«, sagt sie.

»Wir sollten Dutzende von Krankheiten neu überdenken, wenn nicht hunderte. Wie kann es sein, dass das niemand sieht?«
(David Lee, Notfallmediziner an der New York University)

Lee, der Forscher, der Annexin A2 untersucht hat, findet, dass Hinweise, laut denen Infektionen zu Autoimmunität führen können, nicht genügend Aufmerksamkeit erhielten. »Das sollte dazu führen, dass wir Dutzende von Krankheiten neu überdenken, wenn nicht hunderte«, sagt er. »Ich frage mich: Wie kann es sein, dass das niemand sieht?«

Wenn Menschen entweder eine Veranlagung für eine Autoimmunität haben oder diese als Folge einer Infektion entwickeln, könnte das Auswirkungen auf die Behandlung haben. Casanova sagt, dass in Fällen, in denen eine bereits bestehende Autoimmunität gegen Interferon Menschen einem größeren Risiko aussetzt zu erkranken, Bluttests für Autoantikörper helfen könnten, diese zu identifizieren. Solche Tests stünden in den Forschungslabors und Universitätskliniken immer häufiger zur Verfügung.

Und wenn diese Menschen mit Sars-CoV-2 infiziert werden, sollten sie aus Casanovas Sicht so früh wie möglich zusätzlich Interferon-β erhalten, das nicht so anfällig für einen Angriff des Immunsystems ist wie andere Interferone. Im Dezember 2020 wurde in einer vorläufigen Studie festgestellt, dass eine inhalative Form von Interferon-β den klinischen Zustand von Menschen mit Covid zu verbessern schien.

Hilft es, das Immunsystem zu unterdrücken?

Interferon-Ersatzpräparate werden in der Regel dafür eingesetzt, die Aktivität eines geschwächten Immunsystems anzukurbeln. Aber wenn Autoantikörper Organe wie die Lunge und das Gehirn angreifen, könnte eine naheliegende Gegenstrategie darin bestehen, das Immunsystem zu unterdrücken.

Noch bevor Autoantikörper in den Fokus gerieten, führte die Hypothese des Zytokinsturms zu Studien, die testeten, ob immunsuppressive Steroide wie Dexamethason oder die Arthritismedikamente Tocilizumab und Sarilumab eingesetzt werden könnten, um das durch Covid aus dem Gleichgewicht gebrachte Immunsystem zu beruhigen. Die Weltgesundheitsorganisation empfiehlt nun »dringend« den Einsatz von Dexamethason in schweren Fällen, und das Vereinigte Königreich setzt die Arthritismedikamente bei Menschen mit schwerer Covid-Erkrankung ein, nachdem eine klinische Studie am 7. Januar 2021 nahelegte, dass sie die Sterberate bei Patienten auf der Intensivstation senken.

Die Ärzte betonen, dass die Medikamente – egal ob sie zur Unterdrückung eines Zytokinsturms oder zur Bekämpfung der Autoimmunität – zeitlich sehr exakt geplant eingesetzt werden müssen, damit sie den Kampf des Körpers gegen Sars-CoV-2 nicht beeinträchtigen. Suri weist darauf hin, dass Breitspektrum-Immunsuppressiva den Körper anfälliger für Infektionen machen. Seine Firma ist eine von wenigen, die präklinische Arbeiten durchführt, um Moleküle zu entwickeln, die auf spezifische Immunitätswege abzielen, anstatt die Immunität allgemein zu unterdrücken.

»Diese Patienten sind frustriert. Ihre Ärzte glauben ihnen nicht, und so werden sie an Psychologen überwiesen. Diesen Leuten einfach sagen zu können, dass sie eine echte Krankheit haben – das wäre wirklich sinnvoll«
(Aaron Ring, Immunologe an der Yale School of Medicine)

Sollte sich herausstellen, dass Autoantikörper gegen Annexin A2 und andere Proteine eine Folge von Covid-19 sind, sollte untersucht werden, was passiert, wenn das Plasma der Patienten durch einen Prozess läuft, der diese Antikörper entfernt, bevor das Plasma in den Körper zurückgegeben wird, sagt Lee.

Die Wissenschaftler sind sehr daran interessiert, zu verstehen, ob auch Autoimmunität mit den Formen von Covid zusammenhängt, von denen sich Menschen lange nicht erholen. »Zunächst einmal wissen wir nicht, ob diese Autoantikörper zum »long Covid« beitragen, aber wenn sie es tun: Wie lange wird das anhalten? Wie lange wird der Körper diese Antikörper weiter produzieren?«, fragt Ring. Die Beantwortung dieser Fragen ist ein kompliziertes Unterfangen, weil Menschen von Natur aus viele verschiedene Arten von Antikörpern produzieren, darunter auch Autoantikörper.

Ring hofft, dass die Erforschung von Viren und Autoimmunität schließlich dringend benötigte Antworten für Menschen mit postviraler Autoimmunität liefern wird, zu denen auch Menschen mit Covid-19 gehören könnten. »Diese Patienten sind einfach so frustriert«, sagt er. »Ihre Ärzte glauben ihnen nicht, und so werden sie an Psychologen überwiesen. Diesen Leuten einfach sagen zu können, dass sie eine echte Krankheit haben – das wäre wirklich sinnvoll.«

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