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Gentechnik: CRISPR-Genwelle löscht Mückenpopulation aus

Gentechnik mit CRISPR-Turbo sollte einmal Malariamücken und Co einfach ausrotten - aber der Teufel steckt im Detail. Nun scheinen Forscher zumindest im Labor einen Schritt weiter zu sein.
Eine Hand mit Pinzette setzt ein Stück in einen stilisierten Erbgutstrang ein.

Seit einigen Jahren versuchen Wissenschaftler Malariamücken und andere Moskitos, die gefährliche Krankheitserreger übertragen, mit Gentechnik auszurotten. Dabei bringt die von RNA-Zielsequenzen gesteuerte Genschere CRISPR zunächst Erbgutschnipsel in einige Tiere ein, die sich dort in beide Chromosomen aller Zellen kopieren und konkurrenzlos an alle Nachkommen weitergegeben werden. Diese manipulierten Mücken sollen sich dann mit anderen Mücken paaren und das manipulierte Gen so durch einen Gene Drive über einige Generationen hinweg in der gesamten Population verbreiten. Das kann in der Theorie schließlich die komplette unerwünschte Mückenpopulation ausrotten – etwa wenn die manipulierten Erbgutschnipsel Weibchen unfruchtbar machen. Nach zunächst erfolgreich anlaufenden Experimenten machten Evolutionsprozesse den Forschern allerdings einen Strich durch die Rechnung: in wenigen Mücken entstanden zufällige Erbgutveränderungen in den Zielsequenzen der CRISPR-Genschere – und machten erst die Tiere selbst, alle ihre Nachkommen sowie schließlich nach und nach die Gesamtpopulation resistent gegen den Gene Drive. Die Entwicklung solcher Resistenzen versuchen Forscher seitdem in neuen Ansätzen unbedingt zu umgehen. Ein Team um Andrea Crisanti vom Imperial College London hofft dabei einen Schritt weitergekommen zu sein: Sie schafften es durch die geschickte Auswahl einer CRISPR-Zielregion, alle Resistenzen zu vermeiden und tatsächlich eine Population von Malariamücken im Labor nach wenigen Generationen per Gene Drive auszurotten, fasst das Team in »Nature Biotechnology« zusammen.

Die Wissenschaftler hatten mit CRISPR-Cas9 den Genabschnitt doublesex anvisiert, der bei der Malariaüberträgermücke Anopheles gambiae die Differenzierung des Geschlechts steuert. Die doublesex-Manipulation sorgte dafür, dass nur männliche Nachkommen fruchtbar waren. In zwei Experimenten beobachteten die Forscher nun die Entwicklungen einer Population von 150 normalen und 150 genmanipulierte Mückenmännchen sowie 300 Anopheles-Weibchen – und stellten dabei fest, dass sich schon nach acht bis elf Generationen kein Nachkomme der Tiere mehr fortpflanzen konnte, weil lediglich unfruchtbare Weibchen mit dem ererbten, manipulierten Genabschnitt geschlüpft waren.

Gegen den Gene Drive resistente Mücken sind über Generationen nicht entstanden: Der gezielt gewählte doublesex-Genabschnitt ist bei Anopheles extrem wenig anfällig für zufällige Genveränderungen – vermutlich, weil eine Mutation hier meist tödlich für die Tiere ist. Wichtig für den Erfolg des Forscherteams dürfte zudem gewesen sein, dass die CRISPR-Genschere in den Tieren in einem Zeitfenster Doppelstrangbrüche erzeugt hat, indem vor allem der sehr genaue Reparaturmechanismus der Zellen reagiert, die »Homologie-abhängige Reparatur« (HDR), kommentiert der vom Science Media Center zum Versuch befragte Experte Ernst A. Wimmer von der Georg-August-Universität Göttingen. Die HDR sorgt für eine wenig fehleranfällige Verbreitung der manipulierten Gensequenzen in alle Zellen eines Organismus, so dass kaum neue, unerwünschte Mutationen als Nebeneffekte auftreten. Zu weniger geeigneten Zeitpunkten kann statt HDR die »nichthomologe Endverknüpfung« (NHEJ) den DNA-Doppelstrangbruch flicken, was nicht selten Fehler nach sich zieht.

Das System zur Mückenausrottung von Crisanti und Co muss sich nun in weiteren Experimenten im Labor und später unter realistischen Bedingungen im Freiland bewähren. Der Einsatz von Gene-Drive-Ansätzen im Freiland wird kritisch gesehen, weil er durch die Selektion einer Zielspezies das Ökosystem gezielt und drastisch verändert, was neben den erwünschten Folgen womöglich auch unerwartete Nebenwirkungen haben kann. Bisher ist zudem keine Methode ausgereift, die die Reichweite des Gene Drives begrenzt oder es möglich macht, die einmal freigesetzte Erbgutveränderung notfalls wieder mit gentechnologischen Mitteln zu stoppen oder aus den anvisierten Population zurückzuholen. Diskutiert wird auch, ob das Aussterben der bekämpften Moskitos dann vielleicht konkurrierenden schädlichen Mücken Auftrieb geben könnte, welche die verlassenen Nischen der ausgerotteten Spezies besetzen. Zudem könnten theoretisch Räuber des Ökosystems leiden wie Spinnen oder Vögel, die sich von Mücken ernähren – was immerhin nach ersten im Fachblatt »Medical and Veterinary Entomology« veröffentlichten Untersuchungen nicht allzu stark ins Gewicht fallen dürfte.

Auch die Forscher um Crisanti weisen darauf hin , dass das neue Verfahren noch perfektioniert werden muss, um die gefürchtete Resistenzentwicklung später unter natürlichen Bedingungen mit hoher Sicherheit zu vermeiden. Auf jeden Fall sollten dann mehrere Zielsequenzen durch unterschiedliche CRISPR-Angriffe attackiert werden – dies verringert die Gefahr deutlich, dass per Zufall in allen Zielregionen gegen die Gene Drives resistente Nachkommen entstehen und sich durchsetzen.

39/2018

Dieser Artikel ist enthalten in Spektrum - Die Woche, 39/2018

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