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News: Das Enzym der Ringe

Ringförmige Peptid-Antibiotika sind zwar äußerst wirksam gegen bakterielle Krankheitserreger, aber leider auch sehr schwer zu synthetisieren. Ein vielseitiges, natürliches Werkzeug könnte dem abhelfen.
Von großen medizinischen Siegen berichtet man gerne – der Entdeckung eines aussichtsreichen neuen Medikaments gegen Krebs oder AIDS, beispielsweise. Hinter den Kulissen solcher medienwirksamer medizinischer Forschung kämpfen in den Krankenhäuser Ärzte und Pflegepersonal aber seit längerem einen weit weniger publikumswirksamen Kampf gegen unscheinbare, schon vor Jahrzehnten besiegt geglaubte Infektionserreger – immer häufiger auf verlorenem Posten. Denn Antibiotika, lange unfehlbare und fast konkurrenzlose Waffen gegen einfache bakterielle Infektionen, sind immer seltener wirksam: Mehr und mehr Krankheitserreger erweisen sich ihnen gegenüber als resistent. Alternative Bekämpfungsmethoden sind kaum in Sicht.

Staphylococcus aureus, ein kleiner kugelförmiger Eitererreger, ist das gefürchtetste Beispiel solcher bakterieller Abhärtung gegen verschiedenste Antibiotika. Ihm gegenüber mussten Mediziner immer öfter zu einem der letzten noch wirksamen Verteidigungsmittel greifen, dem Peptid-Antibiotikum Vancomycin. Einzelne Stämme von S. aureus widerstanden auch schon dieser letzten Verteidigungslinie – gegen solche Bakterien ist derzeit kein Kraut mehr gewachsen. Multiresistente Erregerstämme, so düstere Prophezeiungen von Medizinern, werden in Zukunft immer häufiger auftreten – es droht mithin sogar ein Rückfall in die Zeiten vor 1928, als Penicillin als erstes Antibiotikum entdeckt worden war.

In ihrem Wettlauf mit der Resistenzentwicklung der Keime sind Mediziner daher ständig auf der Suche nach neuen wirksamen Antibiotika. Ein Weg zum Ziel ist dabei häufig, die Struktur bereits bekannter Antibiotika geringfügig zu modifizieren – so können neue, für Krankheitserreger tödliche Varianten entstehen.

Allerlei Bastelmöglichkeiten für geschickte Forscher sind besonders an Peptid-Antibiotika möglich. Im einfachsten Fall sind diese Peptide – wie die größeren Proteine – aus einer Kette von miteinander vernüpften Aminosäuren aufgebaut. Oft enthalten Peptid-Antibiotika allerdings eine Reihe auffälliger biochemischer Besonderheiten – außergewöhnliche Aminosäure-Bausteine etwa, die zudem auf ungewöhnliche Weise miteinander verknüpft sein können.

Bei einigen Peptid-Antibiotika ist die Aminosäurekette auch zu einem Ring geschlossen – für die medizinische Wirksamkeit ein häufig notwendiges strukturelles Element. Ein solches Ring-Peptid kann beispielsweise die Membranhülle eines Bakteriums für bestimmte Salzionen durchlässig machen, mit tödlichen Folgen für den solcherart durchlöcherten Erreger. Die Ringform von Peptid-Antibiotika nachzubauen, war für Biochemiker bislang außerordentlich aufwändig und wenig produktiv. Mit einer von Christopher Walsh und seinen Kollegen der Harvard Medical School neuentdeckten Methode könnte sich dies nun ändern.

Die Wissenschaftler hatten zunächst nach althergebrachter Synthesetechnik aus verschiedenen Aminosäuren eine Peptidkette erstellt, standen nun aber vor dem üblichen Problem, dass die flatternden Enden der Kette unter den Synthesebedingungen nicht zum Ringschluss zueinander fanden. Die Forscher griffen zu einem auf den ersten Blick naheliegenden Trick: Sie isolierten aus einem natürlichen Antibiotika-Produzenten die so genannte Thyrocidin-C-Thioesterase – dieses Enzym sorgt dort unter natürlichen Bedingungen für den ordnungsgemäßen Ringschluss des Ringpeptid-Antibiotikums Thyrocidin C.

Dieses Enzym gaben die Forscher nun zu ihrem Syntheseansatz – eigentlich ein Schuss ins Blaue, denn es bestand kaum die Hoffnung, dass das Enzym auch tatsächlich den Ringschluss ihres synthetischen Peptids katalysieren würde. Normalerweise sollten Enzyme nämlich sehr wählerisch in der Auswahl ihrer Reaktionspartner sein, und kaum beliebig alle gerade verfügbaren Peptidbruchstücke zu Ringen schmieden.

Doch das Thioesterase-Enzym setzte ohne viel Federlesens verschiedenste, auch synthetische Peptidketten zu Peptidringen um. Damit ist der medizinischen Forschung nun fast unerwartet eine Methode in die Hand gegeben worden, mit deren Hilfe viele neue Antibiotika effizient synthetisiert werden können.

Die ersten der modifizierten Syntheseprodukte testeten Walsh und seine Kollegen bereits – allerdings mit gemäßigtem Erfolg, obwohl einige der Substanzen immerhin ein wenig wirksamer als die zugrundeliegenden natürlichen Antibiotika waren. Auch wenn die Synthesearbeit nun um einiges leichter vonstatten gehen könnte, bleibt der Weg zu einem endgültigen Sieg gegen einfache bakterielle Infektionskrankheiten wohl vorerst genauso steinig wie der zum Triumph über Krebs und AIDS.

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