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News: Das Immunsystem wird ausgetrickst

Selbst wenn ein fremdes Organ dem Organismus, in den es verpflanzt wird, sehr ähnlich ist, treten meist Schwierigkeiten auf. So ist es keine leichte Aufgabe, das menschliche Immunsystem davon zu überzeugen, Organtransplantate zu ignorieren oder gar zu akzeptieren. Der Körper kann erstaunlich aggressiv gegen fremdes Gewebe vorgehen, was auch in Anbetracht der wenigen für eine Transplantation verfügbaren Organe sehr problematisch ist. Es wird daher laufend nach neuen und effektiven Möglichkeiten gesucht, diese Immunabwehr zu unterdrücken. Jetzt haben amerikanische Wissenschaftler einen in dieser Weise wirkenden Antikörper gefunden, der nicht nur bisher keine Nebenwirkungen hervorrief, sondern auch nur in längeren Abständen oder nach einer Anfangsphase garnicht mehr verabreicht werden muß - zumindest bei Affen.
Gegenwärtig eingesetzte Immunsuppressoren verursachen häufig starke Nebenwirkungen und sind zudem grundsätzlich von substantieller Toxizität. Die Transplantatempfänger müssen sie fast unbegrenzt zu sich nehmen, und ihre Wirkung ist häufig nicht zuverlässig. Nun hat Allan Kirk vom Naval Medical Research Centre in Bethesda zusammen mit seinen Kollegen eine Methode entdeckt, mit der Affen nach einer nur kurzen Behandlung monatelang mit einer völlig körperfremden Niere leben konnten (Nature Medicine vom Juni 1999).

Soweit heute bekannt, steht die Immunreaktion bei einer Gewebeabstoßung mit der Interaktion zwischen den Molekülen CD154 (CD40L) und CD40 in Verbindung. Das auf T-Lymphocyten vorkommende CD154 ist dabei der Ligand für den Rezeptor CD40, also eine an den Rezeptor bindende Substanz. CD40 findet sich auf der Oberfläche von B-Lymphocyten und Antigen-präsentierenden Zellen. Die Aktivierung dieses CD40/CD154-Signalweges scheint das Immunsystem dazu zu veranlassen, fremdes Gewebe anzugreifen.

Um eine Immunreaktion auszulösen, sind für die B-Lymphocyten zwei verschiedene Signale notwendig. Signal Eins wird empfangen, wenn an den Antigen-spezifischen Rezeptor eines B-Lymphocyten ein entsprechendes Antigen (ein körperfremdes Element) bindet. Signal Zwei wird von einer sogenannten T-Helfer-Zelle ausgesandt, wenn sie ebenfalls mit einem solchen Antigen zusammentrifft. Dann kommt es zu einer Interaktion zwischen der T-Helfer-Zelle und dem B-Lymphocyten, die über den CD40/CD154-Signalweg abläuft. Erst wenn auch das zweite Signal eintrifft, teilt sich der Antigen-bindende B-Lymphocyt und produziert Antikörper. Ohne das Signal Zwei stirbt sie ab – es kommt also zu keiner Antikörperbildung. Dieser Sicherungsmechanismus scheint im Rahmen einer Toleranzinduzierung gegen körpereigene Zellen eine Rolle zu spielen. Auf einem etwas anderen Wege gilt dasselbe Signalprinzip für die T-Killer-Zellen, welche Fremdzellen direkt angreifen. Auch sie sterben, wenn sie ein zweites Aktivierungssignal nicht erhalten und auch bei ihnen wird Signal Zwei durch die CD40/CD154-Interaktion zwischen T-Helfer-Zelle und B-Zelle ausgelöst.

Kirk und seine Kollegen gingen von der Überlegung aus, daß die Hemmung dieses Signalweges eine Abstoßungsreaktion verhindern könnte. Doch sie hegten auch noch weitergehende Hoffnungen: Falls das Auftreten des Signals Eins in der Abwesenheit von Signal Zwei tatsächlich vom Organismus dazu genutzt wird, eine Toleranz gegen körpereigene Zellen aufzubauen, müßte diese Toleranz auch auftreten, wenn das Signal Zwei künstlich unterdrückt würde. Damit läge eine dauerhafte Transplantat-Toleranz im Bereich des Möglichen.

Um dies zu erreichen, setzten sie hu5C8 ein, einen monoklonalen Antikörper gegen CD154. Im Fall einer Immunreaktion wird von den T-Zellen ein Signal ausgesandt, welches andere Immunzellen dazu bringt, sich zu vermehren und einen entsprechenden Fremdkörper anzugreifen. Durch den Antikörper hu5C8 wird dieses "Notsignal" unterdrückt.

Das Mittel wurde Rhesusaffen verabreicht, denen Nieren transplantiert worden waren. Die Forscher stellten fest, daß innerhalb einer Basisbehandlung über die ersten vier Wochen hinweg das Medikament den Zustand der Tiere stabil hielt und ihr Überleben ermöglichte. Danach erfolgte über fünf Folgemonate nur noch eine Medikamentengabe alle 28 Tage. Von den neun auf diese Weise behandelten Affen waren acht bis zum Zeitpunkt der Veröffentlichung wohlauf – sie zeigten normale Nierenfunktionen. Damit haben drei von ihnen schon einen Zeitraum von mehr als 510 Tagen seit der Transplantation hinter sich gebracht. Der bisher einzige Todesfall nach sechs Monaten stand nicht in Zusammenhang mit der erfolgten Organübertragung.

Bei Immunsuppressiva zielen Therapiekombinationen darauf ab, die Wirksamkeit zu erhöhen und Nebenwirkungen zu verringern. Daher wurde auch untersucht, wie sich eine Kombination der hu5C8-Gabe mit anderen Mitteln zur Unterdrückung der Immunreaktion auswirkt. Diese hatte sogar einen negativen Effekt auf den Behandlungserfolg. Eine mögliche Erklärung wäre, daß die postulierte Toleranzinduktion durch sie verhindert wird.

Die Ergebnisse bestätigen tatsächlich die Theorie der Wissenschaftler. Anscheinend hält der Behandlungserfolg mit Hilfe einer nur monatlich erfolgenden Medikamentengabe und auch nach dem vollständigen Beenden der Therapie mit hu5C8 weiter an. Schon bis jetzt zeigte sich der gesundheitserhaltende Effekt noch nach mehr als zehn Monaten nach Beendigung der medikamentösen Behandlung. Außerdem scheint die Therapie mit keinerlei gesundheitsbeeinträchtigenden Nebenwirkungen verbunden zu sein. Die Forscher erklären, daß sie ungeachtet der ermutigenden Anfangsresultate den weiteren Gesundheitszustand der Tiere verfolgen werden, da "die Wirkungen einer schwelenden Immunität ohne längere Anschlußbeobachtungen schwer ganz auszuschließen sind."

Bislang deutet die Arbeit auf neue vielversprechende Möglichkeiten bei der Immunsuppression hin. So hofft die Immunologin Polly Matzinger von den National Institutes of Health in Bethesda, daß es schon bald möglich sein wird "ganz nach unserem Willen eine Toleranz gegenüber Transplantaten zu induzieren und sodann die Medikamente absetzen können." So könnte den Patienten eine lebenslange immunosuppressive Behandlung und deren Nebenwirkungen erspart bleiben (Nature Medicine vom Juni 1999, News and Views).

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