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News: Die Stellschraube der inneren Uhr

Die 'innere Uhr' ist nicht nur ein hübsches Bild für das Zeitempfinden, sondern auch der Name für einen höchst komplexen molekularbiologischen Regelmechanismus, der unserem Körper einen Takt von etwa 24 Stunden vorgibt. Mit ihm ändert sich beispielsweise unsere Körpertemperatur im Verlauf des Tages, entwickeln wir zu bestimmten Uhrzeiten Appetit, werden zu anderen müde, dafür aber Morgens hellwach. Bislang waren bei Säugetieren acht Proteine bekannt, die zum Uhrwerk gehören. Sie alle regulieren die Aktivität bestimmter Gene. Nun haben Wissenschaftler das erste Enzym im Uhrwerk eines Säugetiers entdeckt, mit dessen Hilfe die Zelle die Länge eines Zyklus einstellt.
Die wichtigste Regelgröße für unsere innere Uhr ist wahrscheinlich das Sonnenlicht, aber auch andere Faktoren, wie Stress oder Krankheit, bestimmen unsere Tagesrhythmik. Außerdem reagiert das molekulare Uhrwerk relativ träge. Besonders nach Flügen über mehrere Zeitzonen hinweg benötigt der Körper einige Tage, um sich auf die Verschiebung des Schlaf/Wach-Rhythmus einzustellen. Das so genannte Jetlag-Syndrom soll sogar schon die US-amerikanische Baseballmeisterschaft mit entschieden haben.

Schuld daran ist ein komplizierter Regelkreis aus zahlreichen Proteinen, die miteinander wechselwirken und abwechselnd das Geschehen in der Zelle bestimmen. Bei den meisten von ihnen handelt es sich um so genannte Transkriptionsfaktoren, die im Tagesverlauf direkt oder über Umwege die Aktivität der einzelnen Uhr-Gene steuern. In Säugetieren verbinden sich zum Beispiel die Proteine CLOCK und BMAL1 im Zellkern und veranlassen die Produktion verschiedener Proteine, zu denen auch das Eiweiß PERIOD gehört. Die Moleküle sammeln sich im Cytoplasma an, bis sie bei Überschreiten einer bestimmten Schwellkonzentration das CLOCK-BMAL1-Protein hemmen. Dadurch unterbinden sie jedoch ihre eigene Synthese, die Konzentration sinkt und ein neuer Zyklus nimmt seinen Anfang.

Als ein recht gut untersuchtes Modell für die innere Uhr bei Säugern gilt der syrische Goldhamster (Mesocricetus auratus). Bei ihm fanden Wissenschaftler vor rund einem Jahrzehnt die so genannte tau-Mutation, die den circadianen Rhythmus um zwei bis vier Stunden verkürzt. Jetzt gelang es einem Wissenschaftler-Team um Joseph Takahashi von der Northwestern University, diese Mutation einer Fehlfunktion des bekannten Enzyms, Casein-Kinase I epsilon (CKIe) zuzuordnen (Science, vom 21. April 2000).

Nur eine einzige Aminosäure ist in der mutierten Variante ausgetauscht. Doch dadurch ändert sich die Struktur des Enzyms, sodass es langsamer als üblich das PERIOD-Protein chemisch modifiziert und zum Abbau freigibt. Als Folge des gestörten Gleichgewichts reichert sich PERIOD schneller an und überschreitet eher die Schwellkonzentration, ab welcher es hemmend auf CLOCK-BMAL1 wirkt. Die Uhr "tickt" also zu schnell: Hamster mit nur einem mutierten Gen haben einen 22-Stunden-Zyklus, bei Tieren mit tau Mutationen auf beiden Chromosomen dauert die Periode gar nur 20 Stunden.

"Wir kennen jetzt neun Gene, die den circadianen Rhythmus in Säugetieren beeinflussen", fasst Takahashi zusammen. "CKIe ist das einzige Gen darunter, das für ein Enzym codiert und damit als Ziel für Medikamente besonders interessant ist." Nach Takahashis Meinung ist es jetzt viel leichter, Wirkstoffe gegen den Jetlag nach Fernreisen im Flugzeug oder durch Schichtarbeit bedingte Schlafstörungen zu finden.

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