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News: Eine unerwartete Schwachstelle

Wuchernde Krebszellen sind hungrig und brauchen besonders viel Sauerstoff, um sich ständig teilen zu können. Damit es nicht zu Engpässen beim Nachschub kommt, veranlaßt der Tumor die Bildung zusätzlicher Blutgefäße. Das Protein Angiostatin unterbindet diesen Vorgang. Doch erst jetzt haben Wissenschaftler herausgefunden, wie es das Wachstum der Adern stoppt. Angiostatin hemmt die ATP-Synthase - ein kleines Kraftwerk, das die Zelle mit chemischer Energie versorgt. Erstaunlicherweise findet sich dieses Enzym in der Zellmembran der Blutgewebszellen, obwohl es sonst tief im Zellinneren verborgen ist.
Seit etwa einem Jahrzehnt ist bekannt, daß manche Tumore die Angiogenese – das Wachstum neuer Blutgefäße – regulieren können. Bei einigen Krebsarten erstreckt sich der Kontrollmechanismus über den gesamten Körper, wodurch Primärtumore das Auftreten von Metastasen unterdrücken können. Mitunter tauchen erst nach der operativen Entfernung der ursprünglichen Wucherung an anderen Stellen Krebsgeschwüre auf. Im Labor von Judah Folkman am Children's Hospital in Boston wurde die Substanz entdeckt, welche die Bildung neuer Adern in der Nähe kleinerer Krebszentren hemmt. Es handelt sich um ein kleines Stück eines großen und weit verbreiteten Proteins im Blut – Plasminogen –, das an der Blutgerinnung beteiligt ist. Die Forscher gaben ihm den Namen Angiostatin und wiesen nach, daß es an dem Prozeß beteiligt ist, der das Wachstum von Adern stoppt.

In Tierexperimenten erwies sich Angiostatin als sehr wirksam gegen Tumore. Mittlerweile sind manche Arbeitsgruppen mit der Entwicklung einer Krebstherapie für Menschen beschäftigt, bei der mit Hilfe von Angiostatin der Tumor "ausgehungert" werden soll. Auf welche Weise das kleine Protein überhaupt sein Werk vollbringt, war allerdings bislang unbekannt.

Ein Team unter Leitung von Sal Pizzo und Tammy Moser vom Medical Center der Duke University hat untersucht, an welche Moleküle auf der Oberfläche der Endothelzellen – welche die Blutbahnen von innen auskleiden – das Angiostatin bindet. Durch eine massenspektroskopische Analyse stellten sie fest, daß zwei Untereinheiten des Enzyms ATP-Synthase Ziel des Angiostatins sind. Mit Hilfe von Antikörpern konnte dieses Ergebnis bestätigt werden.

Die Forscher waren außerordentlich überrascht von ihrem Fund. Noch nie wurde bei tierischen Zellen ATP-Synthase in der Cytoplasmamembran gefunden. Normalerweise kommt das Enzym nur in den Mitochondrien vor, wo es chemische Energie in die Transportform Adenosintriphosphat (ATP) verpackt – deshalb werden die Mitochondrien auch als "Kraftwerke der Zelle" bezeichnet. Doch tatsächlich verminderte die Zugabe von Antikörpern gegen eine der großen Untereinheiten der ATP-Synthase die wachstumshemmende Wirkung des Angiostatins um achtzig bis neunzig Prozent. Die Bindungsstellen für den Inhibitor auf den Oberflächen der Endothelzellen waren dann nämlich schon von den Antikörpern blockiert.

Aus den neuen Entdeckungen ergeben sich eine ganze Reihe von Hypothesen. So spekulieren Pizzo und Moser, ob die Blutgefäße in den Tumor hineinwachsen, weil sie in dessen Zentrum vom Tod alter Krebszellen profitieren. Dort ist die Sauerstoffkonzentration sehr niedrig, so daß Zellen ersticken und dabei Adenosindiphosphat (ADP) freisetzen, aus dem die ATP-Synthase der Endothelzellen ATP machen kann. Die "Gefäße ernähren sich vom Tod der Zellen, um zu wachsen", vermutet Moser.

Wenn Angiostatin wirklich in erster Linie gegen die ATP-Synthase wirkt, so eröffnen sich neue pharmakologische Angriffspunkte gegen Tumore. Kleine Moleküle, die nicht so empfindlich sind wie Angiostatin und ebenfalls die Synthase hemmen, könnten entwickelt werden. Und mit Kenntnis der molekularen Regulationsmechanismen wäre es in der Zukunft auch denkbar, eine Substanz zu finden, welche die ATP-Synthase fördert, meint Moser, "in Fällen, wo das Wachstum neuer Blutgefäße erwünscht ist, wie zum Beispiel nach Herzanfällen."

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