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News: Eine Wasserstoffbrücke zuviel

Bei Mukoviszidose verhindert ein fehlerhaftes Protein den Transport von Chlorid über die Zellmembran und sorgt somit für zähflüssigen Schleim in Lunge und Pankreas, oft mit tödlichen Folgen. Auslösen können dies sowohl der Verlust eines kleinen Genabschnitts als auch über 80 Punktmutationen. Doch so vielfältig die Fehlerquellen auch sind, eins scheint ihnen gemeinsam zu sein: Sie führen zur Ausbildung einer zusätzlichen Wasserstoffbrücke im Protein, das sich dann nicht mehr richtig zusammenlagern kann und seine Funktion teilweise oder völlig verliert.
Mukoviszidose oder cystische Fibrose ist eine der am häufigsten auftretenden genetischen Erkrankungen mit einem Risiko von eins zu 2500. Sie betrifft hauptsächlich die weiße Bevölkerung und wird durch mehrere mögliche Fehler in einem Membranprotein ausgelöst, dessen eigentliche Aufgabe der Transport von Chlorid quer über die Zellmembran ist. Fehlt allerdings ein kleiner Genabschnitt oder liegt eine der 80 möglichen Basenaustausche vor, ist die funktionale Form des Proteins zerstört. Die Patienten reagieren auf den Überschuss des Chlorids mit der Bildung eines zähflüssigen Schleims in Lunge und Pankreas, was sich durch Atembeschwerden, Husten und Keuchen deutlich macht.

Auch wenn das verantwortliche Protein, der so genannte cystic fibrosis transmembrane conductance regulator (CFTR), schon 1989 von einem Forschungsteam des Hospital for Sick Children entdeckt wurde, war über die Mechanismen der beobachteten Gendefekte nur wenig bekannt. Nun hat das Team von Charles Deber am gleichen Krankenhaus das Geheimnis um den fatalen Proteinbau etwas gelüftet. Indem sie eine weitverbreitete Punktmutation untersuchten, die zu einem Austausch der Aminosäure Valin in Asparaginsäure an Position 232 führt, deckten sie eine zusätzliche Wasserstoffbrücke im Protein auf. Denn Asparaginsäure als so genannte saure Aminosäure geht viel lieber Wasserstoffbindungen ein als die unpolare Aminosäure Valin. Doch die feste Bindung, die zwei Aminosäuren miteinander eingehen, irritiert in diesem Fall, denn im normalen Protein tritt sie an dieser Stelle nicht auf. Und so stört die Interaktion den Zusammenbau des Membranproteins oder beeinflusst seine endgültige Gestalt und darüber die Aktivität des CFTR-Proteins.

In ihrer chemischen Natur gleichen viele der bislang bekannten 80 Punktmutationen dem aufgespürten Muster, da auch bei ihnen eine hydrophobe – wasserabstoßende – Aminosäure durch eine wasserliebende Aminosäure ersetzt wird. Dies steigert natürlich die Möglichkeiten, dass sich zusätzliche Wasserstoffbrücken völlig fehl am Platz im Protein ausbilden. Besonders betroffen von diesen Strukturveränderungen scheinen die membranüberspannenden Bereiche zu sein, was den Chloridtransport entsprechend verhindert beziehungsweise erschwert.

"Dies öffnet die Tür zu neuen Wegen von vernünftigem Medikamentendesign", prophezeit Deber. "Wir werden nun nach Molekülen suchen, die möglicherweise die abnormale Brücke, die für das Zusammenkleben der Proteinstränge verantwortlich ist, durchbrechen".

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