Krebsforschung: Eine zweite Krebs-Achillesferse
Ein ganzer Giftcocktail soll bei einer Chemotherapie Tumorzellen in den programmierten Suizid treiben. Offenbar aber ist das nicht der einzige Weg, um Krebszellen loszuwerden.
Manchem Toten weint keiner eine Träne nach: Tumorzellen etwa sollen einfach absterben, schnell, ohne sich zu vermehren, sich auszubreiten und im Gesamtorganismus inoperablen Schaden anzurichten. Da scheint schon fast nebensächlich, auf welche Weise das Ableben der entarteten Zellstörenfriede erreicht wird – Hauptsache wirksam und mit wenig Kollateralschaden im Rest des Körpers.
Bewährt als chemotherapeutische Allround-Keule haben sich in der Tumorbekämpfung besonders Medikamente, die den programmierten Zelltod, die Apoptose, der entarteten Zellen auslösen. Viele Krebsarten gedeihen schließlich nur deshalb, weil dieser heilsame Selbstzerstörungsmechanismus in betroffenen Zellen krankhaft blockiert ist – Chemotherapeutika, so nahm man bislang an, kitzeln die verloren geglaubte Apoptose-Befähigung wieder hervor und sorgen so für die dringend notwendige Entfernung entarteter Zelltypen: Mission erfüllt. Wie genau allerdings viele der Medikamente wirken, ist gar nicht im Detail verstanden.
Wei-Xing Zong und seine Kollegen von der Universität von Pennsylvania wollten Genaueres erfahren. Vielleicht, so der Ansatz der Forscher, wirken und töten manche Chemotherapeutika Tumorzellen gar nicht nur über den wohlbekannten Weg des geregelten Zellselbstmords? Um ihre Hypothese zu überprüfen, entwickelten die Wissenschaftler zunächst auf gentechnischem Wege einen Mauszelltypus, der zur Apoptose überhaupt nicht in der Lage sein sollte – den so geschaffenen suizidunfähigen Zellexemplaren fehlte beispielsweise das Tumorsupressorgen p53 oder die apoptosefördernden Proteine Bak und Bax, womit hauptverantwortliche Auslöser des programmierten Zell-Untergangs ausfielen. Diese Zellsorte dürfte kein noch so wirksames Medikament in den Selbstmord treiben. Und tatsächlich, die Zellen überlebten ein Labor-Bombardement mit verschiedensten Krebsmedikamenten ohne Probleme. Töten also doch alle Medikamente apoptotisch?
Viele offenbar – mit aber zumindest einer Ausnahme. Alkylierende Agenzien wie etwa Mechlorethamin-Hydrochlorid – häufiger Bestandteil von zytostatischen Chemotherapie-Cocktails – ließen die zu programmiertem Zelltod unfähigen Zellen dennoch absterben. Nicht Apoptose bescherte den Zellen dabei allerdings ihr Ende, sie starben an so genannter Nekrose – eine andere übliche Todesursache von Zellen, vom biologisch vorprogrammierten Zelltod aber schon rein äußerlich unter anderem daran zu unterscheiden, dass große Mengen zellulären Abfalls anfallen.
Als Auslöser dieses nekrotischen Ablebens entlarvten Untersuchungen der Forscher bald eine massive Schädigung der Zell-DNA durch die alkylierenden Medikamente. Das allein ist nicht tödlich – allerdings sorgte das als Reaktion der Zellen zu DNA-Reparaturzwecken in höchste Aktivität versetzte Enzym PARP bald für eine fatale Energieunterversorgung: Als Nebeneffekt seiner plötzlichen Schwerstarbeit blockierte PARP den energieliefernden Zuckerstoffwechselweg der Glykolyse. Ohne Glykolyse fehlte den mit alkylierenden Agenzien behandelten Zellen aber plötzlich ein entscheidender ATP-Lieferant – der Anfang eines Prozesses, der unausweichlich in einem zellulären Nekrose-Ende mündet.
Dies geschieht übrigens erfreulicherweise nur bei teilungsaktiven Tumorzellen – anders als nicht wachsende, gesunde Zellen sind die entarteten Zellen auf laufende Glykolyse-Energielieferungen angewiesen und decken ihren ATP-Bedarf nicht durch oxidative Phosphorylierung, also Sauerstoff-Veratmungsprozesse von Fetten, Proteinen und Kohlenhydraten – der Grund dafür, dass Medikamente wie Mechlorethamin eben auch im Rahmen einer Chemotherapie nur auf die Krebszellen des Körpers tödlich wirkt.
Nekrose als denkbare Todesursache von Tumorzellen einzuführen, eröffnet ganz neue Ansatzpunkte für Krebsmedikamente, hoffen Zong und seine Kollegen. Zum Beispiel könnte nun daran gearbeitet werden, Medikamente zu entwickeln, die das DNA-Rettungsenzym PARP aktivieren, ohne dass dafür – wie bei Mechlorethamin – eine tatsächliche Schädigung der zelleigenen DNA auch in gesunden Zellen in Kauf genommen werden muss. Gewünschter Zelltod also, ganz ohne Nebenwirkungen.
Bewährt als chemotherapeutische Allround-Keule haben sich in der Tumorbekämpfung besonders Medikamente, die den programmierten Zelltod, die Apoptose, der entarteten Zellen auslösen. Viele Krebsarten gedeihen schließlich nur deshalb, weil dieser heilsame Selbstzerstörungsmechanismus in betroffenen Zellen krankhaft blockiert ist – Chemotherapeutika, so nahm man bislang an, kitzeln die verloren geglaubte Apoptose-Befähigung wieder hervor und sorgen so für die dringend notwendige Entfernung entarteter Zelltypen: Mission erfüllt. Wie genau allerdings viele der Medikamente wirken, ist gar nicht im Detail verstanden.
Wei-Xing Zong und seine Kollegen von der Universität von Pennsylvania wollten Genaueres erfahren. Vielleicht, so der Ansatz der Forscher, wirken und töten manche Chemotherapeutika Tumorzellen gar nicht nur über den wohlbekannten Weg des geregelten Zellselbstmords? Um ihre Hypothese zu überprüfen, entwickelten die Wissenschaftler zunächst auf gentechnischem Wege einen Mauszelltypus, der zur Apoptose überhaupt nicht in der Lage sein sollte – den so geschaffenen suizidunfähigen Zellexemplaren fehlte beispielsweise das Tumorsupressorgen p53 oder die apoptosefördernden Proteine Bak und Bax, womit hauptverantwortliche Auslöser des programmierten Zell-Untergangs ausfielen. Diese Zellsorte dürfte kein noch so wirksames Medikament in den Selbstmord treiben. Und tatsächlich, die Zellen überlebten ein Labor-Bombardement mit verschiedensten Krebsmedikamenten ohne Probleme. Töten also doch alle Medikamente apoptotisch?
Viele offenbar – mit aber zumindest einer Ausnahme. Alkylierende Agenzien wie etwa Mechlorethamin-Hydrochlorid – häufiger Bestandteil von zytostatischen Chemotherapie-Cocktails – ließen die zu programmiertem Zelltod unfähigen Zellen dennoch absterben. Nicht Apoptose bescherte den Zellen dabei allerdings ihr Ende, sie starben an so genannter Nekrose – eine andere übliche Todesursache von Zellen, vom biologisch vorprogrammierten Zelltod aber schon rein äußerlich unter anderem daran zu unterscheiden, dass große Mengen zellulären Abfalls anfallen.
Als Auslöser dieses nekrotischen Ablebens entlarvten Untersuchungen der Forscher bald eine massive Schädigung der Zell-DNA durch die alkylierenden Medikamente. Das allein ist nicht tödlich – allerdings sorgte das als Reaktion der Zellen zu DNA-Reparaturzwecken in höchste Aktivität versetzte Enzym PARP bald für eine fatale Energieunterversorgung: Als Nebeneffekt seiner plötzlichen Schwerstarbeit blockierte PARP den energieliefernden Zuckerstoffwechselweg der Glykolyse. Ohne Glykolyse fehlte den mit alkylierenden Agenzien behandelten Zellen aber plötzlich ein entscheidender ATP-Lieferant – der Anfang eines Prozesses, der unausweichlich in einem zellulären Nekrose-Ende mündet.
Dies geschieht übrigens erfreulicherweise nur bei teilungsaktiven Tumorzellen – anders als nicht wachsende, gesunde Zellen sind die entarteten Zellen auf laufende Glykolyse-Energielieferungen angewiesen und decken ihren ATP-Bedarf nicht durch oxidative Phosphorylierung, also Sauerstoff-Veratmungsprozesse von Fetten, Proteinen und Kohlenhydraten – der Grund dafür, dass Medikamente wie Mechlorethamin eben auch im Rahmen einer Chemotherapie nur auf die Krebszellen des Körpers tödlich wirkt.
Nekrose als denkbare Todesursache von Tumorzellen einzuführen, eröffnet ganz neue Ansatzpunkte für Krebsmedikamente, hoffen Zong und seine Kollegen. Zum Beispiel könnte nun daran gearbeitet werden, Medikamente zu entwickeln, die das DNA-Rettungsenzym PARP aktivieren, ohne dass dafür – wie bei Mechlorethamin – eine tatsächliche Schädigung der zelleigenen DNA auch in gesunden Zellen in Kauf genommen werden muss. Gewünschter Zelltod also, ganz ohne Nebenwirkungen.
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