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Biochemie: Entgleist

Zwei böse Buben kennt die Alzheimer-Forschung: Amyloid-beta und Tau. Letzteres sollte den Transport wichtiger Zellbestandteile durch die Neuronen sicherstellen. Doch bei der Alzheimer-Demenz verursacht es gefährliche Entgleisungen.
Tau und Kinesin
Auf 500 000 Kilometern kann viel schief gehen. Doch hier geht es nicht um das Streckennetz der Deutschen Bahn, das es lediglich auf etwa 35 000 Kilometer bringt. Vielmehr ist vom Großhirn eines einzigen Menschen die Rede, dessen Nervenfasern schätzungsweise diese Gesamtlänge erreichen – weiter als von der Erde zum Mond.

Auf diesem Streckennetz laufen nicht nur neuronale Botschaften in Form elektrischer Potenziale entlang, auch wichtige Transportgüter müssen innerhalb einer Nervenzelle ihren Zielort erreichen: Nährstoffe wandern vom Zellkörper bis zur entlegensten Spitze des langen Nervenfortsatzes, des Axons; Abfallstoffe gelangen von hier aus wieder zurück ins neuronale Zentrum. Und wie die Eisenbahn hierfür Schienen einsetzt, transportieren Neuronen ihre Güter auf Mikrotubuli – ein Röhrensystem aus Proteinen, das als tragende Bestandteile des Zytoskeletts die Zelle durchzieht.

Zelluläre Güterwaggons gibt es natürlich auch: Da wäre auf der einen Seite das Protein Kinesin, das sich an den Miktotubuli entlanghangelt – und zwar immer vom Zellzentrum in Richtung Peripherie. In die entgegengesetzte Richtung – also vom Zellende zum Zentrum – wandert sein Gegenstück Dynein das Axon wieder hoch.

Dabei dürfen die Transporter nicht wahllos über die Zellschienen düsen, sondern sollen an der richtigen Stelle anhalten und ihre Fracht entladen. Als Weichensteller fungieren hierfür so genannte Mikrotubuli-assoziierte Proteine (MAPs) – und eines davon hört auf den griechischen Buchstaben Tau.

Morbus Alzheimer | Morbus Alzheimer führt zu typischen Veränderungen im Gehirn, die nach dem Tod der Patienten nachgewiesen werden können: Außerhalb der Nervenzellen tauchen beta-Amyloid-Plaques auf (grauer Pfeil) auf, während innerhalb der Neuronen Tau-Proteine sich zu faserartigen Strukturen verfilzen (schwarzer Pfeil).
Tau? Da war doch was? Richtig! Das Protein wird – neben Amyloid-beta – in einem Atemzug mit der Alzheimer-Demenz genannt. Bereits Alois Alzheimer (1864-1915), der am 3. November 1906 auf der "37. Tagung der Südwestdeutschen Irrenärzte" in Tübingen über eine "eigenartige Erkrankung der Hirnrinde" berichtete, waren die merkwürdigen Ablagerungen im Gehirn seiner dementen Patientin aufgefallen: Amyloid-beta verklumpt bei Alzheimer-Patienten zu so genannten Plaques außerhalb der Nervenzellen, während sich Tau-Proteine im Axon zu Fibrillen verbacken.

Doch zurück zum Transportwesen. Denn die Arbeitsgruppe von Erika Holzbaur von der Universität von Pennsylvania in Philadelphia wagte jetzt einen genauen Einblick auf die Funktion dieses Weichenstellers. Hierzu verwendeten sie ein Tau-Protein, das mit einem Fluoreszenzfarbstoff markiert war. Damit gelang es, die Wirkung einzelner Tau-Moleküle auf das Transportgeschehen entlang der Mikrotubuli direkt zu beobachten.

Kinesin, Dynein und Tau | Die Proteine Kinesin und Dynein sind die Transportvehikel der Nervenzelle. Dabei läuft Kinesin entlang der Mikrotubuli im Axon vom Zellzentrum zur Peripherie, während Dynein den umgekehrten Weg nimmt. Stößt Kinesin auf ein Tau-Protein, verlässt es die Mikrotubuli-Schiene. Dynein manövriert dagegen um das Hindernis herum und setzt seinen Weg fort.
Dabei zeigte sich, dass Tau zwischen dem Hintransporteur Kinesin und dem Rückkehrer Dynein wohl unterscheiden kann: Sobald Kinesin auf ein Tau-Protein stößt, verlässt es die Mikrotubuli-Schiene. Dagegen lässt sich Dynein von dem Hindernis wenig beeindrucken – es fährt einfach drum herum.

"Tau bestimmt vermutlich, wo Kinesin seine Ladung löscht", erklärt Holzbaur. "Und die Fähigkeit des Dyneins zurückzusetzen und um ein Hindernis wie Tau herumzufahren, könnte ein Mechanismus sein, der gewährleistet, dass es mitsamt seiner wichtigen Fracht zum Zellzentrum gelangt."

Nun ist das Tau-Protein in gesunden Nervenzellen nicht gleichmäßig verteilt, seine Konzentration nimmt vielmehr von innen nach außen zu. Kinesin kann daher problemlos vom Zellzentrum bis zum Axonende gelangen, wo die Tau-Konzentration für die Entladung hoch genug ist.

Kritisch wird es jedoch, wenn sich dieser Konzentrationsgradient von Tau – aus welchen Gründen auch immer – umkehrt. Genau das geschieht bei der Alzheimer-Demenz, wenn die Tau-Fibrillen verbacken und sich im Zellzentrum konzentrieren.

Die Folgen, so vermuten die Forscher, sind fatal: Kinesin entgleist schon am Anfang seines Weges, die Nährstoffe erreichen nicht mehr ihr Ziel, die Nervenfaser verkümmert.

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