Enzym baut den eigenen Hemmstoff

News: Enzym baut den eigenen Hemmstoff

Neue Wirkstoffe für Medikamente zu finden, erinnert oft an ein Puzzlespiel: Die einzelnen Beteiligten sollen möglichst genau zueinander passen, dafür aber mit anderen Molekülen kaum wechselwirken. Nur so ist ein spezifischer Angriff realisierbar. Um die knifflige und zeitraubende Suche nach den passenden Bausteinen zu vereinfachen, lassen sich Forscher nun durch das Zielobjekt bei der Auswahl zur Hand gehen.

Selbst mit modernen Methoden ist die Suche nach pharmakologischen Wirkstoffen eine mühselige, zeitraubende Angelegenheit. Könnte man beispielsweise Enzyme und Rezeptoren dazu bringen, bei der Suche nach den eigenen Hemmstoffen aktiv mitzuhelfen, gestaltete sich die Arbeit der Pharmaforscher ein kleines bisschen einfacher. Wissenschaftler vom Scripps Research Institute haben nun gezeigt, dass dieser Denkansatz in der Praxis funktioniert.

Als Testkandidaten wählten sie das Enzym Acetylcholinesterase (AChE), das bei der Reizleitung in Nerven eine extrem wichtige Rolle spielt. Medikamente, die AChE reversibel blockieren, werden bei der Behandlung der Alzheimerschen Demenz eingesetzt. Die AChE erfüllt die für die neue Methode notwendigen Kriterien: Sie besitzt zwei benachbarte Bindungsstellen, und für beide sind bereits kleine Ligandmoleküle bekannt, die sich dort anlagern. Ausgehend von zwei dieser Inhibitoren, Tacrin und Phenanthridin, wollte die Forschergruppe um Barry Sharpless und M. G. Finn einen neuen AChE-Hemmstoff finden. Er sollte gleichzeitig an beide Stellen andocken, daher fester binden und so das Enzym stärker blockieren.

Man könnte nun "konventionell" vorgehen und verschiedene Varianten dieser beiden Bausteine zunächst im Reagenzglas koppeln. Dann würde man sie mit dem Enzym zusammenbringen und ihre Hemmwirkung untersuchen. Die Forscher statteten lieber Varianten der beiden Bausteine mit zueinander passenden reaktiven Gruppen aus und setzten sie paarweise dem Enzym aus. Nur Paare, deren Bausteine beide optimal an die AChE andocken, kommen sich nah genug, um miteinander zu reagieren. Hat eine Reaktion stattgefunden, ist die entstandene Verbindung in jedem Fall ein AChE-Hemmstoff.

Erfolgsgeheimnis der Methode ist die richtige Wahl der koppelnden Gruppen. Sie dürfen nicht so reaktiv sein, dass sie bereits ohne Enzym bei Raumtemperatur miteinander reagieren. Genauso wenig dürfen sie das Enzym angreifen. Die amerikanischen Forscher fanden eine nicht alltäglich Lösung: Die reaktive Gruppe des ersten Bausteins ist eine lineare Anordnung dreier Stickstoffatome, die an einem Kohlenstoff hängt. Der zweite Baustein enthält eine Dreifachbindung zwischen zwei Kohlenstoffatomen. Kommen die beiden Gruppen optimal nebeneinander zu liegen, klappen ihre Bindungen so um, dass ein Fünfring entsteht, der die beiden Bausteine aneinander schweißt.

Übrigens fand sich unter den 49 getesteten Bausteinkombinationen lediglich ein Treffer. Aber der kann sich sehen lassen. Die entstandene Verbindung ist der bis dato mit Abstand stärkste reversible AChE-Hemmstoff.