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Erbkrankheiten: Erbgutvergleiche übersehen seltene Hochrisiko-Gene

Je genauer das Erbgut von Menschen mit Hilfe von "genomweiten Assoziationsstudien" (GWA) untereinander verglichen werden kann, desto mehr Sequenzen werden bekannt, die besonders häufig mit bestimmten Erkrankungen einhergehen. Viel seltener aber kann der ursächliche Zusammenhang erklärt werden, über den die mittlerweile gut 2000 so identifizierten "Risikogene", die bei verschiedenen Erkrankungen gehäuft vorkommen, die Krankheitssymptome auslösen könnten. Verwandtschaftsanalysen zeigen zudem oft, dass die Vererbung der Krankheit und jene der vermeintlich auslösenden Sequenzen keineswegs immer Hand in Hand gehen. Womöglich werden viele der eigentlichen genetischen Übeltäter schlicht übersehen, weil auffälligere, aber für die Erkrankungen letztlich nicht relevante Zusammenhänge statistisch dominieren, meint nun ein US-amerikanisches Forscherteam. Assoziationsstudien müssten daher viel kritischer interpretiert werden.

David Goldstein von der Duke University in Durham und seine Kollegen ziehen diese Schlussfolgerung nach ihrer Simulation eines typischen GWA-Studienprozederes, in dem sie das Erbgut von tausenden Patienten verglichen, von denen einige eine bekannte, die Erbkrankheit Sichelzellanämie auslösende Punktmutationen trugen. Bei der Untersuchung ließen sich tatsächlich einige Sequenzen nachweisen, die bei vielen der Kandidaten häufig vorkommen und daher nach gängiger Praxis als Sichelzellanämie-Risikogene eingestuft werden würden. Tatsächlich aber haben diese Abschnitte nichts mit der Krankheit zu tun und liegen teilweise weit außerhalb des Bereichs, in dem die bekannte krank machende Punktmutation vorkommt.

Zu einem solchen Szenario kann es leicht kommen, wenn Erkrankte neben einer seltenen, aber häufig krank machenden Punktmutation nur etwas häufiger auch eine harmlose, in der gesamten Bevölkerung verbreitete Sequenzvariante tragen, erklären Goldstein und Kollegen. Statistisch berechnet sich daraus bei GWA-Studien dann auch ein leicht erhöhtes Sichelzellanämie-Risiko für alle, die diese häufige, harmlose Genvarianten tragen – obwohl in Wahrheit ja nur wenige, stark gefährdete Personen ähnliche Gene haben wie die meisten der anderen, ungefährdeten Probanden. Eine derartige "synthetische Assoziation" von wenigen stark Gefährdeten mit vielen nicht Bedrohten sei bei GWA-Studien wohl unvermeidbar, so die Forscher. Demnach könnten zudem auch viele seltene Genvarianten, die ein hohes Risiko für eine Erkrankung mit sich bringen, bei bisherigen Studien übersehen worden sein.

Die Forscher halten es für dringend notwendig, in Zukunft weniger reine Statistik zu betreiben und dafür zum Beispiel vermehrt die Gene von Erkrankten mit denen ihrer erkrankten oder gesunden Nachkommen zu vergleichen. Zudem müsse die biologische Funktion der betroffenen Gene stärker bewertet werden, sofern sie bekannt ist, um ein besseres Verständnis des Entstehens von Erbkrankheiten zu gewinnen. (jo)

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  • Quellen
Dickson, S.P. et al.: Rare Variants Create Synthetic Genome-Wide Associations. In: Public Library of Science Biology 8(1), e1000294, 2010.

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