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News: Explosives Rätsel gelöst

Seit mehr als 130 Jahren verschreiben Ärzte den Sprengstoff Nitroglycerin gegen Brustschmerzen, ohne zu wissen, wie er eigentlich wirkt. Erst jetzt gelang es, ein beteiligtes Enzym in den Kraftwerken der Zelle aufzuspüren und die hochexplosive Nuss zu knacken.
Nitroglycerin, das seinem Erfinder, dem Schweden Alfred Nobel Ruhm und Reichtum einbrachte, ist ein allgemein angewandtes Medikament gegen Brustschmerzen und Herzversagen. Bereits kurz nachdem die Patienten das Mittel eingenommen haben, entspannen sich die den Herzmuskel versorgenden Blutgefäßen. Das sauerstoffreiche Blut kann nun wieder ungehindert fließen und das Herz erreichen. Daraufhin verschwinden die Brustschmerzen meist in kürzester Zeit.

Während die entspannende Wirkung von Nitroglycerin auf die Blutgefäße deutlich zu beobachten ist, lag der dahinterliegenden Mechanismen seit mehr als 130 Jahren im Dunkeln. Denn um seine Wirkung entfalten zu können, muss der Sprengstoff erst in Stickstoffmonoxid (NO) abgebaut werden. Einen hoffnungsvollen Kandidaten für diesen Abbauschritt hat nun Jonathan Stamler mit seinen Kollegen vom Howard Hughes Medical Institute ausfindig gemacht.

Stamler und sein Team lösten das Puzzle erfolgreich, da sie ihr Augenmerk zunächst nicht auf Blutgefäße richteten, sondern das verantwortliche Enzym erst bei verschiedenen, einfacher zu handhabenderen Gewebetypen suchten. Dabei entdeckten sie, dass in bestimmten Zellen des Immunsystems – den so genannten Makrophagen – ähnliche biochemische Reaktionen wie in den Blutgefäßen ablaufen. Da Makrophagen sich recht problemlos in der Zellkultur vermehren lassen, stand den Forschern genug Ausgangsmaterial für ihre Untersuchungen zur Verfügung. Am Ende der Prozedur zeigte sich, dass die Schlüsselreaktion in den Kraftwerken der Zellen – den Mitochondrien – stattfindet.

Jetzt suchten die Forscher in den Mitochondrien der Blutgefäße nach einem möglichen Enzymkandidaten. Tatsächlich zeigte sich hier ein Enzym dazu fähig, Nitroglycerin in Stickstoffmonoxid umzuwandeln und es freizusetzen. Das Enzym mALDH (mitochondriale Aldehyd-Dehydrogenase) kommt nur in Mitochondrien vor, wo in einer komplizierten Reaktionskette mithilfe von Sauerstoff Energie gewonnen wird.

Doch warum verliert das Medikament Nitroglycerin bei vielen Patienten im Laufe der Zeit seine Wirkung? Stamler hat auch für dieses Problem eine Lösung vorgeschlagen. "Gewöhnlich", so sagt er, "arbeiten Zellen nicht mehr so gut, wenn sie der Wirkung von Nitroglyzerin ausgesetzt waren." Nach einigen Reaktionen lässt die Wirkung von mALDH nach, und die mitochondrialen Speicher des aktiven Enzyms sind völlig leer. Das Herzmedikament kann dann nicht mehr in seine wirksamen Bestandteile abgebaut werden.

Interessanterweise wirft diese "Speichererklärung" auch Licht auf andere Erkrankungen. Nach den Studien des Howard Hughes Medical Institute hemmen bestimmte Medikamentenklassen, wie die bei Diabetes eingesetzten Sulfonylharnstoffe, die Aktivität von mALDH. Aus diesem Grund sollten Herzpatienten, die auf die Einnahme von Nitroglycerin angewiesen sind, einen Bogen um die interagierenden Mittel machen. Die Wirkung wäre nicht mehr garantiert.

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