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Demenz: Frühwarnsystem für Alzheimer

Alzheimer entwickelt sich schon Jahrzehnte, bevor Betroffene etwas davon bemerken. Die ersten Anzeichen aufzuspüren, ist allerdings mühsam.
Zerfallendes Gehirn Laden...

Wenn Gedächtnis und Orientierungsvermögen rasch nachlassen, ist es bereits zu spät. Zu spät für eine Therapie zumindest, die den Verfall der Geisteskraft aufhalten könnte. »Wenn man Symptome hat, liegt der Beginn der Erkrankung bereits 20 Jahre zurück – das ist eine der wichtigsten Neuigkeiten, die die Alzheimerforschung im letzten Jahrzehnt hervorgebracht hat«, sagt Mathias Jucker vom Hertie-Institut für klinische Hirnforschung in Tübingen. In dieser Zeit hat es im Gehirn schon massive Veränderungen gegeben: Immer größere Mengen der Proteine Beta-Amyloid und Tau lagern sich im Hirngewebe ab. Etwa zehn Jahre vor den ersten Symptomen sinkt die Stoffwechselaktivität in bestimmten Hirnregionen, und Nervenzellen sterben ab.

»Zeit ist Hirn« – das gilt nicht nur für einen Schlaganfall, sondern auch für andere Erkrankungen, bei denen es den empfindlichen Nervenzellen im Gehirn an den Kragen geht. Heute leiden weltweit rund 50 Millionen Menschen an Alzheimer oder einer anderen Form von Demenz. Laut Weltgesundheitsorganisation könnte die Zahl in den nächsten 30 Jahren auf mehr als 150 Millionen ansteigen. Die Suche nach einem Heilmittel war bisher erfolglos. Deshalb konzentriert sich die medizinische Forschung nun darauf, die Erkrankung ausmachen zu können, bevor sie klinisch in Erscheinung tritt. »Ziel ist es, möglichst frühe Stadien zu entdecken, weil dadurch – zumindest in der Theorie – das therapeutische Potenzial wächst«, sagt Oliver Peters von der Klinik für Psychiatrie und Psychotherapie an der Charité in Berlin.

Aber wo liegt das Problem? Und welche Möglichkeiten der Früherkennung gibt es?

Eine zuverlässige Früherkennung zu entwickeln, ist schwierig. Nach aktuellem Wissensstand beginnt die Krankheit in einem kleinen Randbereich des Schläfenlappens, dem so genannten entorhinalen Kortex. Sie dehnt sich dann weiter aus in Richtung Hippocampus (wichtig für das Kurzzeitgedächtnis), »erobert« die Amygdala (Zentralstelle für Gefühle und das emotionale Gedächtnis) und gelangt schließlich in den Neokortex (den Ort des Langzeitgedächtnisses).

Fahndung im Nervenwasser und per Hirnscan

Krankhafte Prozesse nachzuweisen, die klein beginnen und sich erst nach und nach ausbreiten, ist knifflig, denn das Gehirn ist für medizinische Untersuchungen nur schwer zugänglich. Eine Möglichkeit bietet das Nervenwasser (auch Liquor genannt) aus dem Rückenmark, das Botschaften aus der Welt hinter Schädelknochen und Blut-Hirn-Schranke überbringt. Mit einer dünnen Nadel, die zwischen zwei Wirbeln der Wirbelsäule eingeführt wird, kann eine Probe entnommen und auf verdächtige Moleküle hin untersucht werden. Das Tückische daran: Der Körper bildet den Liquor immer wieder neu; die rund 140 Milliliter des Nervenwassers werden am Tag drei- bis viermal ausgetauscht. Es ist deswegen extrem schwierig, Informationen über frühe Krankheitsereignisse aus dem Nervenwasser »herauszulesen« – trotz immer feinerer Nachweismethoden.

»Das Allererste, was wir zurzeit messen können, ist verklumptes Beta-Amyloid«
(Mathias Jucker, Hertie-Institut für klinische Hirnforschung in Tübingen)

Neben der Nervenwasseruntersuchung gibt es auch Geräte, mit denen Ärzte das Gehirn abbilden können. Der Positronenemissionstomograf, kurz PET, spürt abgelagertes Amyloid auf, und der Magnetresonanztomograf (MRT) kann Gewebeabbau und Veränderungen in der Hirnstruktur entdecken. Bei der PET-Untersuchung wird dem Patienten ein schwach radioaktiver Stoff injiziert, der sich speziell an das Amyloid im Gehirn anlagert und dann im Hirnscanner sichtbar gemacht werden kann. Der PET-Scanner hat seine Grenzen: Millimetergroße Ablagerungen können oft nicht aufgelöst werden. Dennoch gelingt heute schon ein früher Nachweis. »Das Allererste, was wir zurzeit messen können, ist verklumptes Beta-Amyloid – geschätzte 20 Jahre bevor offensichtliche Alzheimersymptome auftreten«, sagt Mathias Jucker. Dies gelinge im Liquor oder mit Hilfe des PET. Aktuell werden die Verfahren nur gelegentlich herangezogen, um etwa einen Verdacht auf Alzheimer zu bekräftigen, wenn bereits Vergesslichkeit und andere Anzeichen deutlich sichtbar sind.

Die Diagnose Alzheimer ist allerdings oft fehlerhaft, wenn sie allein auf von außen wahrnehmbaren Anzeichen beruht. Diese klinisch diagnostizierten Alzheimererkrankungen können laut Studien in mehr als 25 Prozent der Fälle nach dem Tod der Patienten durch Gewebeuntersuchungen nicht bestätigt werden. Kombiniert man psychologische Tests mit den Nervenwasseranalysen und PET-Scans, ist eine zuverlässigere und frühere Diagnose möglich.

Für eine breite Anwendung, etwa im Rahmen eines Alzheimer-Screenings, eignen sich beide Methoden jedoch nicht. Die Liquoruntersuchung ist invasiv, die PET-Methode teuer. Letztere ist nur in speziellen Zentren durchführbar und kostet derzeit etwa 2500 Euro, die von den Krankenkassen nicht übernommen werden. Außerdem besteht die Gefahr, unnötig Ängste zu schüren. »Der Nachweis solcher Ablagerungen im Gehirn heißt noch nicht, dass man Alzheimer bekommen wird«, sagt Jochen Herms vom Institut für Neuropathologie an der LMU München.

Warnmelder Auge?

Eine Methode zur Früherkennung der Alzheimerdemenz sollte im Idealfall wenig invasiv, routinemäßig überall durchführbar und kostengünstig sein. Vielleicht könnte man das in Zukunft durch eine Augenuntersuchung gewährleisten. Bliss E. O'Bryhim und ihre Kollegen von der Washington University in St. Luis untersuchten mit Hilfe einer modernen Methode, der so genannten OCT-Angiografie, den Augenhintergrund sowie Nervenfasern und Blutgefäße der Netzhaut von 30 Menschen im Alter von rund 70 bis 80 Jahren. Bei gut der Hälfte der Studienteilnehmer konnte man die verdächtigen Moleküle Beta-Amyloid und Tau bereits im Nervenwasser und bei der PET-Untersuchung finden, Symptome einer Demenz zeigten die Studienteilnehmer aber (noch) nicht.

Bei genau dieser Gruppe fanden die Forscher eine Gewebeveränderung im Zentrum des Gelben Flecks, dem Ort des schärfsten Sehens auf der Netzhaut. Im Vergleich zu Kontrollpersonen, die keine erhöhten Beta-Amyloid- und Tau-Werte aufwiesen, war die Netzhaut hier leicht ausgedünnt, was auf einen Verlust an Nervenzellen hindeutet. Außerdem waren sie mit weniger Blutgefäßen durchzogen. Diese Funde scheinen zwar auf eine Veränderung der Netzhautarchitektur im Anfangsstadium von Alzheimer hinzuweisen, dennoch sind sie mit Vorsicht zu genießen.

Die Idee einer Früherkennung von Alzheimer im Auge ist nicht neu. Der Grundgedanke ist, dass sich krankhafte Prozesse im Gehirn auch in der Netzhaut niederschlagen

Die Idee einer Früherkennung von Alzheimer im Auge ist nicht neu. Der Grundgedanke hinter der Forschung, die man schon seit mehr als 30 Jahren verfolgt, ist, dass sich krankhafte Prozesse im Gehirn früher oder später auch in der Netzhaut niederschlagen sollen. Das beruht darauf, dass sich das Nervengewebe der Netzhaut quasi als Ausstülpung des Vorderhirns entwickelt und man es als Teil des zentralen Nervensystems ansehen kann.

Doch die Beweislage ist durchwachsen. Während sich in alzheimerkranken Tieren verlässlich Tau-Ablagerungen in der Netzhaut zeigen, ist das bei Menschen nicht immer der Fall. Ob sich bei Alzheimerpatienten Amyloid in der Netzhaut ablagert, ist ebenfalls umstritten. Während einige Untersuchungen nach dem Tod definitiv kein Amyloid in der Netzhaut von Patienten fanden, entdeckten andere dort winzige Ablagerungen in der Größenordnung von ein bis zehn Mikrometern. Bei einigen Patienten konnte das Beta-Amyloid sogar nicht nur in der Netzhaut, sondern auch in anderen Organen nachgewiesen werden wie etwa der Haut oder in den Blutgefäßen. Wann sich die Proteinklümpchen im Krankheitsgeschehen dort einfinden, ist jedoch unbekannt.

Ebenso ist der Verlust an Nervenzellen der Netzhaut bei Alzheimer zwar vielfach nachgewiesen. Häufig lässt sich aber nicht mit Sicherheit sagen, dass der Schwund ausschließlich in Zusammenhang mit der Krankheit steht. Womöglich hat er auch mit anderen altersbedingten Erkrankungen zu tun, etwa Diabetes, Grünem Star oder einer Makuladegeneration.

Jochen Herms vom Deutschen Zentrum für Neurodegenerative Erkrankungen in München hat jedenfalls mit dem Thema »Netzhaut« abgeschlossen. In einem Kooperationsprojekt mit der Firma Zeiss hatte sein Team vor einigen Jahren versucht, ein diagnostisches Tool basierend auf Beta-Amyloid- und Tau-Molekülen in der Retina zu entwickeln. »Was im Experiment an Mäusen gut funktionierte, gelang beim Menschen nicht«, sagt Herms. Die Wissenschaftsgemeinde habe sich inzwischen mehrheitlich von dem Ansatz der Augendiagnostik abgewendet.

Blut statt Liquor

Die aufwändige Liquoruntersuchung versucht man derweil seit vielen Jahren mit einem Bluttest überflüssig zu machen. Dieser würde sich auch für Routineuntersuchungen eignen. »Bisher wurde kein Bluttest entwickelt, der von seiner Empfindlichkeit her auch nur annähernd an die Untersuchung des Gehirnwassers heranreicht«, sagt Oliver Peters von der Charité. Im Blut seien im Vergleich zum Liquor viele andere Proteine vorhanden, die den gezielten Nachweis erschweren und das Ergebnis verfälschen können.

Forscher versuchen dennoch, verdächtige Signale aufzufangen, etwa Proteine, Stoffwechselprodukte, RNA- oder DNA-Moleküle. Yanfeng Jiang und Kollegen von der Fudan-Universität in Schanghai zeigen sich in einer aktuellen Übersichtsarbeit zuversichtlich, dass Bluttests zukünftig das Fortschreiten einer Demenz anzeigen oder Personen mit einem erhöhten Risiko für eine Demenz frühzeitig ausfindig machen können. Den Forschern schwebt zum Beispiel eine kombinierte Messung unterschiedlicher Hormone, Fette, Aminosäuren und Stoffwechselprodukte vor. Welche »Muster« hier typisch für eine (beginnende) Alzheimerdemenz sind, ist jedoch noch unklar.

Immunzellen von Alzheimerpatienten verhalten sich bereits in einer frühen Phase anders als die von gesunden Testpersonen

Max Holzer vom Paul-Flechsig-Institut für Hirnforschung an der Universität Leipzig setzt auf die Aussagekraft von Immunzellen für die Alzheimerdiagnostik. »Es gibt eine Zwiesprache zwischen Immunabwehr und Gehirn. Alzheimer hinterlässt Spuren im Immunsystem«, sagt Holzer. Immunzellen von Alzheimerpatienten verhalten sich bereits in einer frühen Krankheitsphase, wenn die Patienten nur leichte Symptome haben, anders als die von gesunden Testpersonen. Aktiviert man aus dem Blut isolierte Immunzellen im Labor, tragen diejenigen von Alzheimerpatienten weniger von einem bestimmten Molekül, genannt CD69, auf ihrer Zelloberfläche. Ob sie dies schon tun, weit bevor die Krankheit sichtbar wird, ist noch unbekannt. Gerade hat die Universität Leipzig eine Lizenz für die Weiterentwicklung des Tests an ein US-amerikanisches Biotechnologie-Unternehmen verkauft. Ob und wenn ja, welcher Test für die Früherkennung einmal das Rennen machen werde, könne man überhaupt noch nicht abschätzen, sagt Max Holzer.

Die Erforschung von Biomarkern wird erschwert durch die Tatsache, dass nicht unbedingt jeder, der tüdelig wird, an Alzheimer erkrankt ist. Die geistige Leistungsfähigkeit kann auch durch das Alter oder andere Krankheiten abnehmen. Außerdem hat man in der Regel Menschen vor sich, die bereits unter (zumindest milden) kognitiven Defiziten leiden. Die Gesunden kommen schließlich nicht in die Arztpraxen und Kliniken.

Mathias Jucker hat für dieses Problem eine Lösung gefunden. Er forsche hauptsächlich an Menschen, die wegen einer genetischen Veränderung mit fast hundertprozentiger Wahrscheinlichkeit an Alzheimer erkranken werden, sagt er. Diese Frauen und Männer trifft es ungefähr in dem Alter, in dem auch ihre Eltern Alzheimer bekommen haben, meist zwischen dem 40. und 50. Lebensjahr. Da die genetisch bedingte Alzheimervariante sehr selten ist, fasst man die betroffenen Familien weltweit in einer Forschungsgemeinschaft namens DIAN (kurz für Dominantly Inherited Alzheimer Network) zusammen. »Man hat hier die besondere Möglichkeit, weit vor Beginn der Symptome Biomarker und auch den klinischen Verlauf sehr genau zu untersuchen«, erklärt Johannes Levin vom Münchner Studienzentrum der DIAN-Studie an der LMU München.

Bereits 10 bis 15 Jahre vor dem Krankheitsausbruch kann man das Absterben der ersten Hirnzellen mit Hilfe eines Bluttests nachweisen

An dieser Personengruppe habe man erstmals entdeckt, dass die Krankheit 20 Jahre vor dem Auftreten der Symptome beginne, sagt Mathias Jucker. Und jetzt gelang dank des Probenmaterials der Betroffenen ein erneuter Durchbruch: Bereits 10 bis 15 Jahre vor dem Krankheitsausbruch kann man das Absterben der ersten Hirnzellen mit Hilfe eines Bluttests nachweisen. »Unser Bluttest misst nicht das Amyloid, sondern das, was es im Gehirn anrichtet, nämlich den Tod von Nervenzellen«, sagt Jucker. Der Bluttest weist ein kleines Bruchstück des so genannten »Neurofilaments«, kurz NfL, nach. Es ist ein Bestandteil des Innenskeletts von Nervenzellen, das gegen Abbauprozesse im Blut relativ widerstandsfähig ist. Offensichtlich eignet sich dieses winzige Bruchstück sehr gut, um das Ausmaß des Schadens im Gehirn zu messen. Die Menge des in Blut und Liquor entdeckten NfL lässt sich mit dem Abbau von Hirngewebe in Zusammenhang bringen: je stärker der Abbau, desto höher die Werte.

Der Bluttest sei viel versprechend, doch vor einer routinemäßigen Anwendung müsse noch abgeklärt werden, was den NfL-Wert verfälschen kann. Dieser kann nämlich auch bei anderen Gehirnerkrankungen und bei Nierenerkrankungen erhöht sein, merkt die Journalistin Hildegard Kaulen in der »Frankfurter Allgemeinen Zeitung« kritisch an. »Jucker und seine Kollegen müssen auch klären, ob der Bluttest bei sporadischen Alzheimererkrankungen den gleichen Vorhersagewert besitzt wie bei den DIAN-Familien«, schreibt Kaulen weiter.

Früherkennung – warum überhaupt?

»Bevor wir keine Medikamente zur Behandlung von Alzheimer haben, macht eine Früherkennung keinen Sinn«, sagt Mathias Jucker. Allerderdings brauche man die Biomarker für die Medikamentenentwicklung selbst. An ihnen könne man überprüfen, ob ein getestetes Medikament wirkt oder nicht, so Jucker. Auch sein Kollege Frank Jessen von der Klinik und Poliklinik für Psychiatrie und Psychotherapie an der Uniklinik Köln hält derzeit nichts von Screening-Reihenuntersuchungen bei völlig beschwerdefreien Menschen.

Bei den Patienten mit leichten kognitiven Störungen dagegen sehe es anders aus. »Ich bin schon der Meinung, dass man hier die Erkrankung durch die Biomarker früh erkennen und diagnostizieren sollte, um dann Frühinterventionen zu betreiben«, sagt Jessen. Auch Oliver Peters, Leiter der Gedächtnissprechstunde an der Berliner Charité, hält eine frühe Diagnose für wichtig. Patienten, bei denen man Alzheimer früh diagnostiziert habe, könne man wichtige Hinweise geben – wie zum Beispiel den Rat, auf eine nicht dringend erforderliche OP mit Vollnarkose zu verzichten. Durch Stress und andere körperliche Belastungen wie eine Narkose könne es zu einer plötzlichen Verschlechterung der neurodegenerativen Erkrankung kommen. »Was nützt mir ein neues Hüftgelenk, wenn ich nach der OP zwar besser laufen, mich aber nicht mehr orientieren kann«, sagt Peters. Eventuell könnte man auch den Verlauf der Krankheit beeinflussen. Eine Studie mit mehr als 1000 Teilnehmern deutete darauf hin, dass sich eine Demenz verbessern kann, wenn man sich gesünder ernährt und mehr bewegt.

Vielleicht stellt sich bei den Tests ja auch heraus, dass es sich gar nicht um Alzheimer handelt, sondern die Gedächtnis-, Sprach- und Orientierungsprobleme eine andere Ursache haben, die womöglich behandelbar ist, wie eine Schilddrüsenfunktionsstörung oder Vitaminmangel. »Wenn Symptome auftauchen, sollte man immer abklären, woher sie kommen. Manchmal kann man die Ursachen beheben, und das Gedächtnis wird wieder besser«, sagt Jochen Herms.

Wer beunruhigt sei, dass mit ihm selbst oder einem nahen Familienangehörigen etwas nicht stimme, solle zu einer Gedächtnissprechstunde gehen, rät Herms. »Die psychologischen Tests, die dort gemacht werden, können Veränderungen der Gehirnleistung sehr gut erkennen.« So eine Untersuchung ist in jedem Fall sinnvoll, auch wenn sich keine Auffälligkeiten finden. Denn jedes menschliche Gehirn hat ganz individuellen Kapazitäten. Um einen geistigen Abbau früh zu erkennen, braucht es idealerweise mindestens zwei Tests, die in einem (größeren) zeitlichen Abstand gemacht werden. »Veränderungen der Hirnleistung ist viel leichter auf die Schliche zu kommen, wenn es Voruntersuchungen gibt«, sagt Herms.

28/2019

Dieser Artikel ist enthalten in Spektrum - Die Woche, 28/2019

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