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News: Gene, die für Krebs codieren

Krebs ist der Verlust der Fähigkeit von Zellen ihre eigene Teilung zu kontrollieren. In einer neuen Studie konnten Wissenschaftler detailliert nachweisen, daß - und vor allem auch wie - ein kleiner genetischer Unterschied in einem spezifischen Protein zur Kontrolle der Zellteilung die Anfälligkeit von Frauen für Gebärmutterhalskrebs drastisch erhöht.
Alan Storey vom Imperial Cancer Research Fund's Skin Tumor Laboratory in London, und seine Kollegen konnten zeigen, daß eine bestimmte Variation in einem natürlichen Tumor-Suppressor-Protein, dem Protein p53, zu einer etwa sieben Mal höheren Anfälligkeit für eine Virus-induzierte Krebserkrankung führt (Nature, 21. Mai 1998). Diese Studie bestätigt Vermutungen, daß der Verlauf von Krebserkrankungen durch die ererbte Variante des p53-Proteins beeinflußt wird.

Das Protein p53 ist ein wichtiger Faktor bei dem Wachstum von Zellen. Es stellt sicher, daß sich das genetische Erbgut, die DNA, nicht vervielfältigen kann, wenn sie sich nicht in gutem Zustand befindet. Das heißt, es dürfen keine Strangbrüche oder Veränderungen vorhanden sein. Die Krankheit Krebs ist im Prinzip eine Form von unreguliertem Zellwachstum, bei dem sich Zellen schnell vermehren, ohne daß diese Form der Qualitätskontrolle der DNA erfolgt. Dadurch kommt es zu einer Anhäufung von schädlichen Mutationen. Die Aufgabe des Proteins p53 ist, dies zu stoppen. So verwundert es nicht, daß Mutationen in dem p53-Gen , welches die Informationen zur Synthese des p53-Protein beinhaltet, mit bis zu 50% die Hauptursache für Krebserkrankungen darstellen. Wenn das p53-Protein selbst mutiert ist, kann fast nichts mehr die Krebserkrankung aufhalten. So gibt es tatsächlich eine seltene Krankheit, das Li-Fraumeni-Syndrom, eine angeborenen Prädisposition für Krebs, bei der ein mutiertes, "geschwächtes" p53-Protein innerhalb der Familie vererbt wird.

Weiterhin werden virale Infektionen für viele Krebserkrankungen verantwortlich gemacht. Man geht von bis zu 15% der Krebserkrankungen aus, die auf die eine oder andere Weise durch Viren hervorgerufen werden. Das mag verwundern, liegt aber in der Natur der Viren begründet. Viren können sich nur vermehren und verbreiten, wenn auch Zellen vorhanden sind, die sie infizieren können. Daher sind Mechnismen, welche die Zellteilung stoppen, dem Überleben der Viren abträglich. Es ist seit einiger Zeit bekannt, daß bestimmte Viren die Funktion des p53 und anderer Tumor-Suppressor-Proteine hemmen, dadurch die Zellteilung ankurbeln und somit Krebs erzeugen.

Die Papilloma Viren bei Menschen (HPVs = Human Papilloma Viruses) rufen Warzen hervor und werden mit Gebärmutterhalskrebs in Verbindung gebracht. Es gibt viele Arten von HPVs, aber zwei spezielle – HPV-16 und HPV-18 – sind in Beziehung zu Krebs zu sehen. Diese Viren produzieren zwei Proteine, E6 und E7, die mit p53 interagieren und mit einem sogenannten "Retinoblastoma"-Protein (Rb), einem anderen Tumor-Suppressor.

Die Untersuchung von Storey und seinen Kollegen konzentrierte sich auf die Interaktion zwischen E6 und p53. Das p53 wird nicht einfach außer Kraft gesetzt, es wird zerstört. Die Bindung des E6 an p53 markiert dieses als zellulären "Müll", der abtransportiert werden kann.

Aber die Neigung von p53 überhaupt zu binden, hängt von der Struktur des Proteins selbst ab. Diese variiert auf natürliche Weise von Mensch zu Mensch. Bei einigen Personen ist an der Position 72 der Aminosäuresequenz der Baustein Prolin und bei anderen Arginin zu finden. Der kleine Unterschied ist auf das p53-Gen zurückzuführen.

Es stellte sich heraus, daß dieser natürliche Polymorphismus in p53 einen starken Einfluß darauf hat, ob ein mit HPV Infizierter an Krebs erkrankt oder nicht. Die Wissenschaftler wiesen nach, daß ein Protein mit einem Arginin an der Position 72 wesentlich leichter von E6 gebunden und anschließend abgebaut wird als die p53-Variante mit einem Prolin an derselben Position. Dies konnten sie nicht nur an Laborkulturen zeigen, sondern auch durch Untersuchungen an Krebs-Patienten selbst. Diese besitzen häufig eine Arginin-Variante des p53.

Von den meisten Genen besitzen unsere Zellen zwei Exemplare, die durchaus verschieden sein können. Man spricht von unterschiedlichen Allelen des Gens. Ein Patient, bei dem beide Allele des p53-Gens für die Arginin-Variante des p53-Proteins codieren, ist sieben Mal so empfänglich für HPV-induzierten Krebs wie einer, bei dem eines der beiden p53-Allele für eine Prolin-Variante des p53-Proteins codiert. "Das Arginin-codierende Allel repräsentiert deshalb einen hohen Risikofaktor für die Entwicklung von HPV-assoziertem Krebs", meinen die Wissenschaftler.

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