Gentherapie mit Langzeitwirkung

News: Gentherapie mit Langzeitwirkung

Eines der Probleme, an denen Gentherapien heutzutage noch scheitern, ist die begrenzte Zeitspanne, über die in Zellen geschleuste Gene aktiv sind. Mit Hilfe eines bestimmten Virus könnten die Gene wahrscheinlich dauerhaft in das Erbmaterial eingebaut werden. Ein Versuch an Mäusen verlief über acht Monate erfolgreich.

Forscher haben genetisch ein Virus erzeugt, das eines der großen Probleme der Gentherapie lösen könnte, nämlich die Frage, wie therapeutische Gene in Zielzellen transportiert und dort funktionstüchtig gehalten werden können. Das verbesserte Virus, ein sogenanntes Adeno-assoziiertes Virus (AAV), bestand seinen ersten Test, indem es funktionstüchtige Gene in Mäuse transportierte, die einen genetischen Defekt hatten, welcher Fettleibigkeit und Diabetes auslöst. Die Tiere blieben mit dem Gen bis zu acht Monate lang gesund (Proceedings of the National Academy of Sciences, Vol. 94, Seite 13921-13926). Für die Behandlung der Fettleibigkeit beim Menschen ist dieser Ansatz zwar nicht geeignet, doch in der Therapie anderer Krankheiten könnte das Virus vermutlich als Transportmittel für Gene eingesetzt werden.

Die neuen Ergebnisse sind ein beachtlicher Fortschritt gegenüber früheren Arbeiten mit Adenoviren. Diese Art Viren kann zwar Fremdgene in Säugetierzellen befördern; jedoch werden Zellen, die ein Adenovirus aufgenommen haben, vom Immunsystem innerhalb von drei bis vier Wochen abgetötet. Adeno-assoziierte Viren – eine weitverbreitete Virenklasse, die stets bei Adenoviren gefunden werden, jedoch beim Menschen keine Krankheiten hervorrufen – lösen diese starke Reaktion des Immunsystems nicht aus. „Verschiedene Gruppen arbeiten am Transport von Genen unter Verwendung dieses Systems”, sagt Varavani Dwarki, Forscher für Gentherapie bei Chiron in Emmeryville (Kalifornien). „Doch die Frage ist geblieben: Für wie lange kann man die Gene funktionstüchtig halten?”

Dwarki und Jaime Escobedo haben die Fähigkeit der AAV, Gene in Chromosomen einzufügen, verbessert. Sie setzten eine Promotor-Region aus Cytomegalovirus vor das Gen. Von diesen Promotoren ist bekannt, daß sie in dem Zielgewebe für die beabsichtigte Gentherapie, den Muskelzellen, aktiv sind. Um den neuen Vektor zu testen, fügten die Forscher das Gen für Leptin hinzu. Leptin fungiert als Sättigungssignal und interagiert mit Zellen, die wichtig für die Insulinproduktion sind. Mäuse ohne das Gen fressen übermäßig, wiegen drei- bis viermal so viel wie ihre gesunden Artgenossen und entwickeln Symptome, die einer Diabetesform beim Menschen ähnelt, welche mit Fettleibigkeit in Verbindung steht.

Nur elf Wochen nach einer einzigen Injektion der Gentherapie haben zehn junge Mäuse ohne Leptin-Gen das Gewicht sowie die Insulin-, Glucose- und Leptinwerte vergleichbarer normaler Mäuse wiedererlangt. Ferner fraßen die Mäuse weniger, waren aktiver und hatte geringere Diabetessymptome als jene Mäuse mit Leptin-Defizit, die keine Therapie erfahren hatten. Dwarki bemerkte, daß das Gewicht der behandelten Mäuse für mehr als 8 Monate gehalten wurde. „Die [nicht behandelten] Mäuse sehen aus wie große Fettklumpen, während die anderen dünn sind und umherlaufen”, sagt er.

Nach den Worten von Molekulargenetiker Rudolph Leibel von der Columbia University in New York City zeigt die Studie klar den Nutzen des Adeno-assoziierten Virus für einen lang anhaltenden Gentransfer. Leibel weist indes darauf hin, daß diese Erkenntnis den meisten fettleibigen Menschen nicht helfen wird. Da für die meisten Fälle von menschlicher Fettleibigkeit und Diabetes nicht ein einzelnes Gen verantwortlich ist, gibt es nur eine „geringe Wahrscheinlichkeit für eine Heilung mittels einmaliger Injektion.”