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News: Gespritzte Genverhinderung

Der Mechanismus des RNA-silencing bringt allzu aktive Gene theoretisch gezielt zum Schweigen. Praxis und Zielen machten allerdings noch Probleme - bislang.
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Die Natur hält mit HIV, Pest, Malaria und Co ein beeindruckendes Gefährdungspotenzial bereit – glücklicherweise aber auch ein beeindruckendes Arsenal ausgefeilter Verteidigungstechnik. Um beispielsweise Viren zu entsorgen, bevor sie größeren Schaden anrichten, entwickelten die Ahnen von Würmern, Mäusen und Menschen das ausgeklügelte Abwehrsystem der RNA-Interferenz (RNAi).

Wie diese funktioniert, war eine der aufregendsten Entdeckungen der letzten Jahre: Erkennt ein patrouillierendes Enzym in der Zelle doppelsträngige RNA – die dort im Normalfall nichts verloren hat und gut das Genom eines eingedrungenen Virus sein könnte –, so zerhäckselt der Zellwächter diese RNA in kleine Stücke. Die Stücke werden dann, fast wie ein Steckbrief, an weitere alarmierte Sanitärenzyme verteilt – die wiederum alle aufgefundenen RNA-Moleküle mit der zu ihrer Vorlage passenden Sequenz zerstören.

Aufregend an diesem zunächst in den Zellen von Fadenwürmern entdeckten Mechanismus ist ein eleganter Trick, mit der sich einzelne Gene eines Organismus gezielt ausschalten lassen: das RNA-silencing. Dabei schleust man in die Zelle einfach größere Mengen doppelsträngiger RNA ein, passend zu der Sequenz des auszuschaltenden Gens. Der zelluläre Häckselapparat zerstört daraufhin alle RNAs dieser Sequenz – und damit auch sämtliche im Auftrag des Gens synthetisierte Boten-RNA. Das Gen ist damit faktisch ausgeschaltet.

Jenseits des Wurmhorizonts eröffnet diese Technik großartige medizinische Perspektiven: Schließlich könnte prinzipiell jedwede Krankheit, die durch das "Zuviel" eines bestimmten Genprodukts ausgelöst wird, mit entsprechend stummschaltender RNAi bereits an der Wurzel bekämpft werden.

Was bei Fadenwürmern wunderbar klappt, erweist sich bei komplexen Organismen als zu grobe Holzhammer-Taktik. Hier sollten gezielt die Zellen erkrankter Organe angesprochen werden, in denen ein Gen seinen schädigenden Einfluss ausübt. Andere Zellen – in denen das gleiche Gen schließlich auch eine wichtige Rolle erfüllen könnte – dürfen nicht mit behandelt werden, um den "Zuviel"-Teufel nicht gleich mit einem potenziellen "Zuwenig"-Beelzebub an anderer Stelle zu ersetzen.

Erkrankungen der Leber gelten derzeit als viel versprechende Kandidaten für eine medizinische Anwendung der RNA-Interferenz: Alle in den Blutkreislauf von Mäusen und Menschen injizierten Substanzen passieren dieses Entgiftungsorgan und reichern sich automatisch zunächst in den Leberzellen an. Auch Judy Lieberman und Premlata Shankar von der Harvard University testeten daher nun ihren Ansatz einer RNA-Interferenz-Therapie an den Leberzellen von Mäusen.

Sie injizierten ihren gesunden Versuchstieren größere Mengen einer RNAi-Lösung, welche die Boten-RNA eines bestimmten Gens ausschalten sollte. Dieses Gen namens Fas kann, krankhaft überaktiv, zu unplanmäßigen Selbstmorden von Leberzellen führen. Eben dieses zelluläre Massensterben versuchten die Forscher anschließend durch einen Fas-aktivierenden Antikörper auszulösen.

Doch die Mäuse starben, im Gegensatz zu ihren Kontroll-Leidensgenossen, nicht an Leberversagen – ihre Leberzellen hatten das schützende RNAi-Molekül aufgenommen, das nun bis zu drei Wochen lang alle neu gebildeten Boten-RNA-Bauanleitungen von Fas sofort zerstörte und das krankhafte Gen damit faktisch ruhig stellte.

Die Forscher sehen hier einen Weg zur kontrollierten medizinischen Attacke auf Fas – das auch bei menschlichen Erkrankungen der Leber eine Schlüsselrolle einnimmt. An eine Umsetzung der Maus-Methode ist zum jetzigen Zeitpunkt allerdings nicht zu denken. Den Tieren musste schließlich eine RNAi-Lösung von etwa der Hälfte ihres gesamten Blutvolumens unter hohem Druck injiziert werden. Zum Vergleich müssten einem leberkranken 80-Kilo-Mann kurzfristig gut drei Liter durch die Adern gejagt werden – eine traumatisierende Brachialkur, die erkrankten Menschen zum Glück keiner zumuten möchte.

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