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Neurologie: Gute Schere mit schlechtem Ruf

Die nach Alois Alzheimer benannte Krankheit des schleichenden Gedächtnisverlustes wird in naher Zukunft wohl kaum selbst dem Vergessen anheim fallen: Zu viele Menschen erkranken an dem neurodegenerativen Leiden. Medikamente sollen dies einmal verhindern, ihre Entwicklung ist aber erst vielversprechend, wenn die Ursachen der Krankheit wirklich verstanden sind.
Trojanisches Pferd gegen AlzheimerLaden...
Wachsende Müllkippen vor der Haustür schaffen irgendwann einmal gesundheitliche Probleme – und zwar für Hausbewohner genauso wie für Nervenzellen. Bei der Alzheimerkrankheit besteht der biochemische Müll vor den Türen der Nervenzellen aus verklumpten Proteinfasern von irgendwie fehlgeleiteten Amyloid-Beta-Proteinen (A-Beta), die sich außerhalb der Zellen des Gehirns und in Blutgefäßen zu ständig wachsenden Plaques zusammenlagern. Sie – und zudem die in den Nervenzellen anfallenden Faserbündel aus Tau-Protein – sind die typischen auffälligen Symptome der Erkrankung. Lange war aber unklar, warum sie entstehen, ob sie irgendeine gemeinsame Ursache haben und wie sie den Patienten eigentlich genau schaden. Oder ob überhaupt – vielleicht zeigen die Proteine ja nur an, dass eine Nervenzelle, aus welchen Gründen auch immer, gerade stirbt?

Morbus AlzheimerLaden...
Morbus Alzheimer | Morbus Alzheimer führt zu typischen Veränderungen im Gehirn, die nach dem Tod der Patienten nachgewiesen werden können: Außerhalb der Nervenzellen tauchen beta-Amyloid-Plaques auf (grauer Pfeil) auf, während innerhalb der Neuronen Tau-Proteine sich zu faserartigen Strukturen verfilzen (schwarzer Pfeil).
Die Wissenslücken beginnen sich nach Jahren intensiver Forschung nun langsam zu schließen. Klar scheint mittlerweile, dass tatsächlich die fatale Entstehung von Amyloid-Plaques am Anfang der Erkrankung steht. Die Plaque-Bildung zu verhindern ist daher das derzeit angestrebte Ziel vieler Arbeitsgruppe wie jener von Li Gan und ihren Kollegen vom Gladstone Institute of Neurological Disease.

Gan und Co konzentrierten sich in ihrer jüngsten Arbeit auf Details des Entstehungsprozesses von A-Beta, von denen schon einige zusammengetragen wurden. Die Proteine werden demnach an und in der Zellmembran von Nervenzellen aus einem größeren Vorläufer-Eiweiß, dem Amyloid-Vorläufer-Protein (APP) herausgeschnitten, woran gleich mehrere unterschiedliche Schnittenzyme beteiligt sind. Gegen verschiedene dieser "Sekretasen" werden schon mit gewissem Erfolg Medikamente entwickelt, die das Wirken der Enzyme – also das Zellmembran nahe Zerschnippeln von APP – und damit die wohl fatale Entstehung von A-Beta unterbinden sollen.

Auch Gans Team hatte sich eine vermeintliche Sekretase herausgepickt: Cathepsin B (CatB). Das aus allerlei zellulären Aufräumarbeiten bekannte, meist innerhalb bestimmter Zellkompartimente arbeitende Enzym spielt auch beim APP-Zurechtschneiden eine Rolle, vermuteten die Forscher. Dies zumindest hatten einige Beobachtungen nahe gelegt, bei denen große Mengen von A-Beta in Alzheimersymptomgeplagten-Gehirnen auch mit einer größeren Aktivität von CatB einhergegangen waren.

Als die Wissenschaftler aber einen alzheimerkranken Mausstamm untersuchten, dem sie auf gentechnischem Weg die Produktion von CatB ganz abgewöhnt hatten, erlebten sie eine unangenehme Überraschung. Statt wie erwartet weniger A-Beta und damit weniger extrazelluläre Amyloid-Plaques vor den Nervenzellen der Mäuse zu finden, beobachteten die Forscher sogar deutlich mehr der Proteinablagerungen [1]. Was war hier geschehen?

Die Forscher gingen ein paar Experiment-Schritte aus der lebenden Maus zurück ins Reagenzglas und den Massenspektrometer, um die Wirkung von CatB genau zu analysieren. Wie die Ergebnisse zeigen, schneidet das Enzym nicht bevorzugt das große APP, sondern häckselt dezent am Kohlenstoff-Ende der zuvor von anderen Zellwerkzeugen frisch ausgeschnittenen A-Beta-Proteinkette herum. Häufig entsteht dabei aus einer etwas längeren Variante des Amyloidproteins (sie besteht aus 42 Aminosäuren) eine kürzere mit 40, 38 oder gar nur 33 Kettengliedern. Gerade die lange Variante A-Beta-42 aber neigt eher dazu, sich zu Plaques zusammenzulagern: CatB sorgt also offenbar dafür, dass A-Beta-Bruchstücke entstehen, die sich weniger bereitwillig zu den unlöslichen Plaque-Konglomeraten zusammenlagern.

Wobei – was heißt hier unlöslich? Tatsächlich zeigten weiter gehende Versuche, dass CatB selbst die schon zu Plaques verbackenen A-Beta-Ansammlungen angreifen kann, wozu sonst kaum ein anderes Enzym in der Lage zu sein scheint. Die Wirkung der zellulären Proteinschere kann, so belegten die Wissenschaftler nun wieder im Mausmodell weiter, überdies sogar von außen Verstärkung erhalten, wenn mit Hilfe von Viren gezielt die CatB-Produktion angekurbelt wird. Solcherart aufgestachelt, lösten sich in Mäusen sogar sonst durch Proteasen kaum angreifbare Amyloid-Plaques des so genannten Thioflavin-S-Typs.

Sollte auch bei Menschen ein Weg gefunden werden, die CatB-Aktivität im angegriffenen Gehirn zu steigern – mit Viren wie bei den Mäusen geht dies leider nicht –, dann könnte vielleicht bald ein weiteres vielversprechendes Medikament gegen die Alzheimerdemenz zur Hand sein. Noch ist Vorsicht geboten – schließlich ist eine plötzliche Überdosierung von CatB auch mit Nachteilen, etwa neurotoxischen Auswirkungen auf so genannte Mikrogliazellen verbunden. Dass eine Therapie der Alzheimer-Krankheit auch im schon fortgeschrittenen Stadium aber nun durchaus denkbar erscheint, darf zumindest ein wenig gefeiert werden.

Bis Medikamente zur Verfügung stehen, dürfen alle Besorgten ein paar gute Präventionsratschläge beherzigen, von denen alljährlich gehäuft zum Welt-Alzheimertag neue veröffentlicht werden: Sport treiben soll zum Beispiel vorbeugen. Unser Tipp des Tages kommt indes von Giulio Maria Pasinetti und Kollegen von der Mount Sinai School of Medicine [2]. Zumindest bei den in ihrem Labor getesteten Versuchsmäusen, so ermittelten die Forscher, beugt Cabernet-Sauvignon-Rotwein in mäßiger täglicher Dosis Alzheimer-Symptomen vor.
21.09.2006

Dieser Artikel ist enthalten in Spektrum - Die Woche, 21.09.2006

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