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Zellbiologie: Hin und Her im Zellverkehr

Ras-Proteine sind molekulare Schalterproteine und offenbar ein wichtiges Speditionsgut in der Zelle: Sie werden schnell von A nach B transportiert - und wieder zurück. Verantwortlich hierfür ist die wechselnde Ausstattung dieser Proteine durch fettliebende Anhängsel.
Ras-Proteine in der Zelle
Wenn alles gut läuft, spielen sie eine wichtige Rolle bei der Zellteilung – geht vieles daneben, sind sie mitverantwortlich für die Entstehung von Tumoren beim Menschen: die Ras-Proteine. Wie andere Proteine auch, müssen sie in der Zelle vom Ort ihrer Produktion und Feinmontage zum Einsatzgebiet transportiert werden. Auch wie bei anderen Proteinen ging man also bisher davon aus, dass Ras-Proteine in einer Richtung vom sortierenden Golgi-Apparat zum Einsatz in der äußeren Zellmembran delegiert werden – und dort dann verbleiben.

Zu kurz gedacht, wie sich nun herausstellte. Forscher des Max-Planck-Instituts für molekulare Physiologie um Alfred Wittinghofer und des European Molecular Biology Laboratory (EMBL) um Philippe Bastiaens zeigten nun, dass Transportwege und Lokalisation des Proteins in der Zelle vielseitiger sind.

Dabei interessierte die Wissenschaftler zunächst, warum das Protein Ras sich gleichzeitig an zwei recht verschiedenen Orten der Zelle finden lässt, dem Golgi-Apparat und der äußeren Plasmamembran der Zelle. Liegt das Eiweiß hier und dort vielleicht in unterschiedlichen Mengen und Varianten in den jeweiligen Membransystemen vor?

Der Aufenthaltsort von Ras-Proteinen in der Zelle | Aufenthaltsort von drei verschiedenen Fluoreszenz-markierten Formen des Ras-Proteins in der Zelle. K-Ras ist nur an der Zellmembran und N-Ras hauptsächlich am Golgi-Apparat zu finden, während H-Ras etwa gleichmäßig zwischen Zellmembran und Golgi-Apparat verteilt ist.
Ras-Proteine können von einer "Aus"-Form (dem nicht aktivierten Zustand) in einen "An"-Zustand durch ein von außerhalb der Zelle kommendes Wachstumssignal geschaltet werden. Zudem gibt es drei verschiedenen Formen von Ras-Proteinen, die man nach ihrem Vorkommen in bestimmten tierischen oder menschlichen Tumoren H-, N- oder K-Ras bezeichnet. Alle Ras-Proteine sind mit der Zellmembran verankert, weil sie nach der Synthese im Zytoplasma der Zelle über mehrere Zwischenstufen mit ein, zwei oder drei lipophilen (fettliebenden) Gruppen verknüpft werden und sie dadurch eine hohe Affinität für die ebenfalls lipophilen Membranen erhalten.

Gängige Lehrmeinung war, dass Ras-Proteine nach der Synthese und nach Anknüpfung der lipophilen Gruppe im Golgi-Apparat zu finden sind, weil dieses Organell beim Transport der Ras-Proteine vom endoplasmatischen Retikulum zur Zellmembran als Zwischenstation fungiert. Demnach sind die im Golgi-Apparat befindlichen Ras-Proteine dort sozusagen wegen eines Verkehrsstaus stecken geblieben.

Die Forscher haben nun mit mikroskopischer Hilfe die Wanderwege von fluoreszent markierten Ras-Proteinen in lebenden Zellen untersucht. Schnell wurde klar, dass die bisherige Vorstellung des Ras-Transportes nicht ganz richtig sein kann: Verhinderten die Wissenschaftler die Synthese neuen Proteins und zerstörten gleichzeitig das noch im Golgi-Apparat gelagerte Ras-Protein durch gezielte Laserstrahlen, so kam es – obwohl kein neu hergestelltes Ras-Protein mehr nachgeliefert wurde – dennoch nach kurzer Zeit zu einer Wieder-Anreicherung des Proteins am Golgi. Mit molekularen Sonden erkannten die Biologen, dass es einen kontinuierlichen Vor- und Zurück-Transport zwischen Golgi-Apparat und Zellmembran gibt. Also genau das Gegenteil eines Verkehrsstaus.

Ras-Proteine wandern wieder zum Golgi-Apparat | Zerstörung des Ras-Proteins durch einen Laserstrahl. Im Experiment wird H-Ras im Golgi-Apparat durch einen Laserstrahl ausgelöscht (vorher/nachher). Im Verlauf der nächsten 20 Minuten wird es wieder am Golgi sichtbar.
Irgendetwas scheint als molekulare Zeitschaltuhr dafür zu sorgen, dass die Ras-Proteine nach erfolgten Transport zur Zellmembran nach einiger Zeit wieder zurücktransportiert werden. Die Forscher vermuteten einen lipophilen Kurzzeitanker als Hauptursache: Die schnellen Transportprozesse zwischen den Membransystemen kommen dann vielleicht dadurch zustande, dass nur modifizierte, am Golgi-Apparat mit einer lipophilen Gruppe versehenen Ras-Proteine an die Plasma-Membran transportiert werden. Nach einer bestimmten Zeit wird diese lipophile Gruppe dort dann wieder abgespalten. Erst dann – und deswegen – können die Proteine zurückgebracht werden, um am Golgi-Apparat neu mit der lipophilen Gruppe verknüpft zu werden. Je nachdem, wie lange die Anheftung oder die Abspaltung dauern, hält sich das Protein demnach mehr oder weniger lange in dem einen oder anderen Teil der Zelle auf.

Zum Beweis für diese Hypothese montierten die Wissenschaftler durch chemische Synthese eine lipophile Gruppe an das Protein, die zwar genauso aussah wie die natürliche, aber nicht mehr abgespalten werden konnte. Und tatsächlich: Dieses Variante zeigte dann in der Zelle keinen geregelten Vor- und Rücktransport mehr zwischen den Membranen.

Dieses bislang unbekannte Prinzip der Modifizierung könnte für die Funktion und Lokalisation von allen Membranproteinen funktionieren, die eine abspaltbare lipophile Gruppe tragen. Über die Ausstattung mit lipophilen Ankern könnte die Zelle so Proteine an unterschiedliche Membransysteme adressieren. Je nach Geschwindigkeiten der Modifizierung erfolgt dann ein geregelter Austausch zwischen diesen Membransystemen.

Für die Signalweiterleitung mit Hilfe des Ras-Proteins bedeutet das zunächst, dass die verschiedenen Formen von Ras, die auch in verschiedener Weise an der Tumorentstehung beim Menschen beteiligt sind, sich über ihre spezifische Modifikation in ihren zugehörigen Membranstrukturen aufhalten. "Unsere Befunde erklären wahrscheinlich auch, warum in der Zelle zunächst das in der Zellmembran lokalisierte Ras-Protein durch das von außen kommende Wachstumssignal aktiviert wird und dann das aktivierte Ras-Protein in die Golgi-Membran transportiert werden kann", so Wittinghofer. "Die unterschiedliche Lokalisation bewirkt dann, dass dort Ras-Proteine andere biologische Wirkungen hervorrufen als Ras-Proteine in der äußeren Membran der Zelle."

Damit ist ein wichtiger Schritt gelungen, das komplexe Muster der Signalweiterleitung von Ras-Proteinen und ihre Unterschiede in lebenden Zellen zu erklären – und somit auch zu verstehen, warum unterschiedliche Ras-Proteine beim Menschen unterschiedliche Tumore hervorrufen.

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