Histone als Genaktivatoren

News: Histone als Genaktivatoren

Die bislang den Histonproteinen zugedachte Rolle schien eher langweilig: Sie sollten im Zellkern für Ordnung sorgen und die ungezügelten Chromosomen sorgsam um sich aufrollen. Doch die DNA-Proteine können weit mehr. So entpuppten sie sich jetzt als wichtige Kontrollstellen im Prozess der Genaktivität, denn zwei mögliche Histonvarianten entscheiden über Aktivität oder Ruhe der in diesem Bereich aufgewickelten Gene.

Dagmar Knopf

Damit der etwa einen Meter lange DNA-Faden in den winzigen Zellkern passt, benötigt man eine ausgefeilte Verpackungstechnik, deren erste Ebene die Histonproteine stellen. Ein Zusammenschluss vier verschiedener Proteine – H2A, H2B, H3 und H4 – mit jeweils zwei Molekülen bildet die Basis, um den der DNA-Faden zweimal gewickelt ist. Diesen knubbeligen Abschnitt, bestehend aus Proteinkern und DNA, nennen die Molekularbiologen Nukleosom und er ähnelt einer aufgefädelten Perle. Ein fünftes Histonprotein – H1 – ist an der Außenseite dieses Knubbels geheftet und vervollständigt den Komplex.

Doch was so sorgfältig zusammengeschnürt ist, lässt für andere Proteine kaum Platz, und deshalb gilt das aufgefädelte so genannte Heterochromatin auch als inaktiv und nicht zum Ablesen bereit. Doch entgegen der bisherigen Anschicht ist Histon nicht gleich Histon und so altbacken wie sein Ruf ist es schon lange nicht, wie Shiv Grewal vom Cold Spring Harbor Laboratory und seine Kollegen vom Wistar Institute herausfanden. Denn ein winziger Unterschied in einem der fünf Histonproteine kann weitreichende Folgen haben.

Wie das Team entdeckte, ist die Anheftung einer speziellen chemischen Gruppe – der so genannten Methylgruppe – für den kleinen, aber feinen Unterschied verantwortlich. So hat die Methylgruppe zwei Alternativen, sich an das Histonprotein 3 zu binden. Hängt die Gruppe an der Aminosäure Lysin in der vierten Position, verhindert das Protein die Aktivität des an es gebundenen DNA-Abschnitts. Besetzt die Methylgruppe hingegen einen nahegelegenen Lysinrest, kann das Gen von den entsprechenden Enzymkomplexen abgelesen werden: Es ist aktiv.

Interessanterweise konnten Grewal und seine Kollegen zeigen, dass das Streichen der "Grenzelemente", welche den Übergang zwischen stiller und aktiver Region der DNA markieren, den Übertritt von Lysin-9-methylierten Histon 3 zum Lysin-4-methylierten Histon erlauben. Diese Beobachtung steht in direktem Zusammenhang mit manchen genetisch bedingten Erkrankungen, deutet sie doch an, dass ein an dieser Stelle stattfindender Schaden zu einer abnormalen Stilllegung oder dem Abschalten von Genen dieser Region führen kann – mit möglicherweise ernsthaften Konsequenzen.

Bereits in einer früheren Veröffentlichung konnte David Allis, ein Kollege Grewals, die stabile Vererbung der Organisation in stille und aktive Regionen im Genom nachweisen. Wie andere Arbeiten bestätigten, wird die Genomorganisation weder durch die mitotische Zellteilung noch durch die Meiose verändert. Und so schlagen die Forscher ein Chromosomen-Replikations-Modell vor, in dem das DNA-Molekül plus höhere Chromosomenstrukuren gemeinsam vererbt werden. Somit ist ein Gen nicht mehr nur die entsprechende DNA, sondern DNA plus X.