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Springende Gene: Kreatives Erbgutchaos im Gehirn

Das Erbgut ist der Bauplan des Organismus und doch kein festgeschriebenes Buch: Einige DNA-Abschnitte springen als molekulare Parasiten im Genom herum und verbreiten sich scheinbar unkontrolliert. Beim Menschen passiert das vor allem im Gehirn - was macht das mit uns?
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Nur etwa 1,5 Prozent unseres Genoms bestehen aus Genen, also Abschnitten, die als Blaupausen für Proteine dienen. Der überwiegende Rest besteht aus DNA, die scheinbar keine Funktion hat. Erst nach und nach entdecken Genetiker die Geheimnisse, die in diesen Bereichen schlummern – und dass sie ganz und gar nicht überflüssig für den Organismus sind. Darunter sind DNA-Abschnitte, die anscheinend ein Eigenleben führen: Sie wechseln selbstständig ihren Platz im Genom, verbreiten sich unkontrolliert, sorgen für Krankheiten und neue Funktionen. Und womöglich machten gerade sie den Homo sapiens maßgeblich zu dem, was er heute ist.

Am Anfang steht, wie so oft in der Genetik, der Mais. Es war 1950, als die Botanikerin Barbara McClintock einem merkwürdigen Phänomen nachging: Sie beobachtete, dass ein bestimmtes Chromosom im Mais-Genom immer wieder an unterschiedlichen Stellen brach. Je nachdem, an welcher Stelle der Bruch auftrat, änderte sich die Färbung des jeweiligen Maiskorns und der Kolben wurde scheckig. Offenbar, so vermutete sie, stand hinter diesem Phänomen ein "mobiles Element", das seine Position im Genom spontan ändern kann.

Herumhüpfen im Erbgut

Nach diesem Anfang war die Geschichte der "springenden Gene" dann erst einmal beinahe wieder zu Ende. Vielleicht erschien McClintocks Idee mobiler Erbgutabschnitte der Genetikerwelt zu abwegig; vielleicht sogar nur deshalb, weil hier Anfang der 1950er Jahre eine Frau daherkam, die über die Gestaltung des Genoms nachdachte. Jedenfalls: Ihre Ergebnisse fanden kaum ein Publikum; nur 136-mal wurde ihre Arbeit "The Origin and Behavior of Mutable Loci in Maize" in den gut 30 Jahren zwischen 1950 und 1983 zitiert. Erst rund zehn Jahre nach ihrer Veröffentlichung erkannte man allmählich den Wert der Arbeit von McClintock – bis sie dann endlich 1983 mit der Vergabe des Nobelpreises für Physiologie oder Medizin belohnt wurde.

Heute, fast 70 Jahre nach McClintocks bunten Maiskörnern, weiß man, dass solche mobilen Elemente in vermutlich allen Organismen auftauchen. Und sie spielen nicht nur eine Nebenrolle: Als 2001 das Human Genome Project die Sequenz der menschlichen DNA veröffentlichte, fiel auf, dass fast die Hälfte unseres Genoms auf solche Transposonelemente zurückgeht. "Diese Moleküle benutzen unsere Proteine, um sich durch das Genom zu bewegen", sagt Haig Kazazian, der seit vielen Jahren solche mobilen Elemente an der US-amerikanischen University of Pennsylvania untersucht. "In diesem Sinn kann man bei ihnen auch von molekularen Parasiten sprechen." Einige Forscher glauben heute, dass diese Parasiten an der Entwicklung des Lebens und der Evolution des Menschen kräftig mitgewirkt haben.

"Man kann von 'molekularen Parasiten' sprechen"(Haig Kazazian)

Man unterscheidet die mobilen Elemente zunächst anhand ihres Transpositionsmechanismus und sortiert sie in zwei Kategorien: einmal die DNA-Transposonen, die rund drei Prozent unseres Genoms ausmachen; sie werden per "cut and paste" aus ihrer ursprünglichen Position herausgeschnitten und an eine andere Stelle im Genom versetzt. Die anderen mobilen Elemente – gut 40 Prozent unserer DNA – sind dagegen Retrotransposonen, die sich per "copy and paste" verbreiten: Ihre Sequenz wird in RNA übersetzt und so an einen anderen Ort verpflanzt, während das ursprüngliche Element dort bleibt, wo es ist. Dieser Vorgang vergrößert die Erbgutmasse und sorgt auch heute noch für Mutationen in unserem Genom. "Beim Menschen können solche mobilen Elemente jeden beliebigen Platz im Genom einnehmen", erklärt Kazazian.

"Geplant oder gezielt läuft dieser Vorgang ganz bestimmt nicht ab", so der Genforscher weiter. Es kann demnach passieren, dass ein hüpfendes Fragment im Genom neue Eigenschaften im Organismus hervorbringt – oder ihn ebenso zufällig schädigt. Dabei liefern sich das Abwehrsystem der Zelle und die eigensinnigen DNA-Fragmente einen ständigen Wettlauf: "Wenn sich ein Retrotransposon an einer neuen Stelle im Genom eingenistet hat, erkennt die betroffene Zelle das normalerweise und versucht mit anderen Molekülen, den Abschnitt stillzulegen", beschreibt Geoffrey Faulkner, ein Genomforscher bei Mater Research im australischen Brisbane, den Vorgang.

Die Folgen vieler Sprünge

Spannend sind besonders jene Fälle, in denen die zufällig herumhüpfenden Gene weder etwas beschädigen noch vom Abwehrsystem erwischt werden. Auch das kommt weitaus häufiger vor, als Erbgutexperten früher angenommen hätten: So besteht heute ein Drittel unseres Genoms aus einer bestimmten Gruppe aktiver Retrotransposonen, zu denen das so genannte Alu-Fragment zählt.

Dieses etwa 300 Basen lange Stück DNA ist mit über einer Million Kopien in allen unseren Chromosomen verstreut und macht allein elf Prozent unseres Genoms aus. Im Durchschnitt taucht damit alle 3000 Stellen im DNA-Strang ein Alu-Muster auf. Alu-Fragmente reisen dabei quasi als "Parasit genetischer Parasiten" innerhalb eines größeren "autonomen Retrotransposons", dem springenden Gen LINE-1 (long interspersed element, auch L1): Es "verfügt über zwei Gene, die für die Beweglichkeit notwendig sind", beschreibt Kazazian den Aufbau von L1-Retrotransposonen, "aber weil sie auch noch eine Reihe Proteine der Zelle benötigen, sind sie nicht komplett eigenständig."

Im Lauf der Evolution des menschlichen Genoms sind diese halbautonomen L1 – und mit ihm der blinde Passagier Alu – mindestens in 200 Fällen in kodierende Bereiche von Genen gewandert, ohne ihre Funktion zu stören. Weitere 2400 Gene stehen zumindest in Verdacht, von Alu befallen zu sein. Insgesamt tragen Menschen – jeder an individuellen Stellen – rund eine Million Kopien, die sich auf mindestens 213 Alu-Ahnen, also Sequenzursprünge, zurückführen lassen. Und rund 1900  dieser Alu-Kopien sind dabei auch heute noch in unserem Genom hoch aktiv, schätzt eine Studie von deutschen und US-amerikanischen Forschern aus dem Jahr 2008.

"Theorie ist, dass Lernen durch L1-Retrotransposition beeinflusst wird"(Geoffrey Faulkner)

Beim genaueren Blick auf das scheinbar zufällige Treiben der springenden Gene sticht Experten eine Auffälligkeit ins Auge: Wenn die Gene eben "sicher nicht gezielt springen", wie Kazazian sich ausdrückt, dann sollten sie statistisch ja in den Zellen aller Gewebe etwa ähnlich häufig und bunt gemischt sein. Ebendas scheint jedoch nicht der Fall: So finden sich auffällig häufig gerade in den Zellen des menschlichen Gehirns die Spuren der mobilen genetischen Elemente. Allein in die Zellen des menschlichen Hippocampus und des Nucleus caudatus, zählten Faulkner und seine Kollegen im Jahr 2011, sprangen fast 7800-mal L1 und fast 14000-mal Alu-Elemente umher.

Die Ursache ist unklar – sie könnte etwas mit den Besonderheiten wie der variierenden Lebensdauer und Teilungsrate von Zellen unterschiedlicher Gewebe zu tun haben oder einem unterschiedlich stark aktivierten Reparaturmechanimus. Womöglich aber steckt noch mehr hinter der Häufung von springenden Genen gerade im Hirn. So sind Forscher schon vor einigen Jahren der Idee nachgegangen, die rasanten Entwicklungen des Homo-sapiens-Hirns im Lauf der Evolution seien auch auf den Einfluss mobiler genetischer Elemente zurückzuführen. Ein Team um Roy Britten vom California Institute of Technology im US-amerikanischen Irvine kam dabei zu dem Schluss, dass die Vergrößerung des menschlichen Hirns tatsächlich in etwa zeitgleich mit dem vermehrten Einstreuen von Alu-Elementen ins Genom geschah.

Auch für das Retrotransposon-Zählteam um Faulkner ist diese Vorstellung eine Überlegung wert. "Wir glauben, dass vor allem das Körnerzellband des Gyrus dentatus die Aktivität von L1-Elementen bei Säugetieren unterstützt", erläutert der Genetiker. "In diesem Bereich des Hippocampus werden auch bei Erwachsenen noch Neurone gebildet, weshalb man annimmt, dass es ein Lernzentrum im Gehirn ist. Eine Theorie ist daher, dass Lernen durch L1-Retrotransposition beeinflusst wird", so Faulkner.

Bestätigt sei diese Idee nicht. Zu der Vermutung passe aber eine weitere Beobachtung: "Wenn ein L1-Element in einen DNA-Strang eingefügt wird, sorgt das häufig dafür, dass die betroffene Zelle abstirbt", beschreibt Faulkner die Auswirkung neuer Insertionen. "Dieser Mechanismus könnte dafür sorgen, dass ein neu gebildetes Geflecht von Nervenzellen während seiner Entstehung gezielt beschnitten wird."

Doch auch Faulkner ist von dem Eigenleben mobiler Elemente nicht recht überzeugt: "Ich denke, es kann schon möglich sein, dass DNA-Fragmente Mechanismen zur eigenen Verbreitung entwickelt haben, um sicherer in die nächste Generation weitergegeben werden zu können – das wäre dann ihr eigentlicher Zweck." Das mag als Nebeneffekt dann tatsächlich die Arbeit des Gehirns beeinflussen. "Wenn man den Gedanken weiterspinnt, könnte man sogar annehmen, dass sie die Leistung des Gehirns verbessern und ihrem Wirtsorganismus damit eine bessere Fitness verleihen. Dafür gibt es allerdings bisher absolut keinen Beweis."

35/2015

Dieser Artikel ist enthalten in Spektrum - Die Woche, 35/2015

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