Forscher haben winzige, gehirnähnliche Organoide erzeugt, die eine Genvariante enthalten, wie sie für Neandertaler und Denisovaner, die ausgestorbenen Verwandten des anatomisch modernen Menschen, nachgewiesen ist. nachgewiesen ist, den ausgestorbenen Verwandten des anatomisch modernen Menschen. Das Gewebe entstand aus menschlichen Stammzellen, entspricht aber längst nicht einem tatsächlichen Gehirn dieser beiden Menschenformen. Allerdings zeigen die Organoide deutliche Unterschiede im Vergleich zu modernen menschlichen Exemplaren – vor allem hinsichtlich Größe, Form und Konsistenz. Die Ergebnisse dieser Studie sind im Fachblatt »Science« erschienen. Sie könnten helfen, die genetische Evolution des menschlichen Gehirns besser nachzuvollziehen.

»Es ist eine außergewöhnliche Arbeit mit einigen außergewöhnlichen Annahmen«, sagt Gray Camp, Entwicklungsbiologe an der Universität Basel. Die Gruppe hatte im Jahr 2021 eine Studie veröffentlicht – die Wissenschaftler hatten ebenfalls Hirnorganoide geschaffen, die ein für Neandertaler und moderne Menschen typisches Gen enthielten. Das jetzt erschiene »Science«-Paper des Teams um den Neurowissenschaftler Alysson Muotri von der University of California führt diese Forschung fort. Er und seine Kollegen richteten ihren Blick auf Genvarianten, die Homo sapiens im Lauf seiner Entwicklung verloren hat. Camp zeigt sich allerdings skeptisch, was die Schlussfolgerungen aus deren Ergebnissen betreffen. Seines Erachtens werfe die Studie weitere Fragen auf, die es zu untersuchen gelte.

Wie kommt man an fossile Gehirne ran?

Anatomisch moderne Menschen sind mit den Neandertalern und Denisovanern eng verwandt  – enger als mit jedem anderen, heute noch lebenden Primaten. Ungefähr 40 Prozent des Neandertaler-Genoms sind auch im Erbgut der heutigen Menschheit verbreitet. Allerdings ist es nur eingeschränkt möglich, die Gehirne ausgestorbener Menschenformen zu untersuchen. Das weiche Gewebe überdauert kaum längere Zeiträume. Meist betrachten Forscher deshalb die Gehirne auf Umwegen: Sie sehen sich die Größe, Form und die Hirnabdrücke an der Innenseite von fossilen Schädeln an. Wenn sich nun feststellen lässt, worin sich die Gene der verschiedenen Menschenformen unterscheiden, dann ist es vielleicht auch möglich herauszufinden, was anatomisch moderne Menschen so einzigartig macht – insbesondere unsere Gehirne.

Die Forscher um Alysson Muotri verwendeten die Genschere CRISPR-Cas9, um die für Neandertaler und Denisovaner typische Form des Gens NOVA1 in menschliche pluripotente Stammzellen einzuschleusen. Derartige Stammzellen können jede Art von Zelle ausbilden. Daraus züchteten die US-Forscher dann Organoide, hirnähnliche Gewebehaufen mit einem Durchmesser von fünf Millimetern. Zum Vergleich ließen sie auch Organoide von modernen menschlichen Gehirnen wachsen.

Es zeigte sich, dass sich die Organoide mit der archaischen Variante von NOVA1 anders entwickelten. »Sobald wir die Form der Organoide sahen, wussten wir, dass wir an etwas dran waren«, berichtet Muotri. Hirnorganoide von Homo sapiens sind normalerweise glatt und rundlich geformt. Die Exemplare mit der alten Genvariante hingegen bildeten eine raue Oberfläche aus und blieben kleiner. Wahrscheinlich, weil die Zellen auf unterschiedliche Weise wachsen und sich vermehren, sagen die Studienautoren.

Was NOVA1 bewirkt

Um herauszufinden, welches archaische Gen sich in den Organoiden ausprägen soll, verglichen die Forscher Genomdatenbanken des modernen Menschen mit Beispielen von nahezu vollständig sequenziertem Erbgut zweier Neandertaler und eines Denisova-Menschen. Sie stießen auf 61 Gene, die sich zwischen den beiden archaischen Menschenformen und dem Homo sapiens unterscheiden. In dieser Gruppe sorgt NOVA1 dafür, dass sich im Gehirn Synapsen ausbilden. Es wird aber auch mit neurologischen Störungen in Verbindung gebracht, sofern sich seine Genaktivität verändert.

Der moderne Typ des NOVA1-Gens variiert zu der archaischen Version – welche sich noch bei anderen lebenden Primaten nachweisen lässt – durch eine einzige Nukleinbase. Diese brachten die Forscher per CRISPR-Cas9 in die Stammzellen ein. Dadurch wird in den archaischen Organoiden von NOVA1 ein Protein codiert, das sich nur durch eine einzige Aminosäure von seinem modernen Pendant unterscheidet. »Die Tatsache, dass alle Menschen oder fast alle Menschen heutzutage diese Version besitzen und nicht die alte, bedeutet, dass sie uns zu bestimmten Momenten in der Evolution einen enormen Vorteil verschafft hat. Die Frage, die sich uns jetzt stellt, ist also, worin dieser Vorteil besteht«, sagt Muotri.

Die Unterschiede wiesen die Forscher auch auf molekularer Ebene nach. Sie identifizierten 277 Gene mit unterschiedlicher Aktivität. Einige davon beeinflussen die neuronale Entwicklung und Vernetzung. Aus dem Grund fand die Forschergruppe verschiedene Stufen von Synapsenproteinen in den archaischen Hirnorganoiden vor. Zudem feuerten deren Neurone in einem chaotischeren Muster als in den menschlichen Geweben der Kontrollgruppe. Darüber hinaus entwickelten sich die Hirnkopien der Neandertaler und Denisovaner rascher.

Sah so das Neandertalergehirn aus?

»Das wichtigste Ergebnis ist, dass man [das Gen] in einen Urzustand zurückversetzt und einen Effekt im Organoid sieht«, sagt Wolfgang Enard, Evolutionsgenetiker an der Ludwig-Maximilians-Universität München. Er ist erstaunt, dass ein so kleiner genetischer Unterschied derart offensichtliche Veränderungen verursacht. Allerdings zeigt er sich skeptisch, ob das seltsame Aussehen der Organoide viel über die einstigen Neandertalergehirne verrät.

Auch Camp gibt zu bedenken, dass die Organoide mit dem archaischen Gen sehr wahrscheinlich keinem tatsächlichen Neandertalergewebe entsprechen. Im Gegenteil – die beobachteten Merkmale entstanden vielleicht deshalb, weil ein wichtiges Protein verändert wurde. Und dieses Protein ist wiederum beim Menschen vorhanden, weil sich im Lauf der Zeit die verstärkten Effekte vieler Mutationen übereinandergelegt hatten. »Es ist wie Jenga«, sagt Camp, »man zieht diese eine Aminosäure heraus, und das Gehirn funktioniert nicht mehr.«

Dennoch könnte sich die Herangehensweise über gentechnisch veränderte Organoide als nützlich erweisen, um die Hirnevolution bei Primaten zu untersuchen, sagt Suzana Herculano-Houzel von der Vanderbilt University in Nashville, Tennessee, die im Bereich evolutionäre Neurowissenschaften forscht. Als Nächstes will Muotris Team Organoide züchten, die andere archaische Gene enthalten, um mehr Einblicke in das Gehirn des anatomisch modernen Menschen zu erhalten. Er ist überzeugt davon: Wenn Forscher die Evolution des Menschen in seiner Gänze nachvollziehen können, dann lassen sich auch Erkrankungen etwa des Gehirns besser durchschauen.