Chronobiologie: Im Uhrzeigerunsinn
Die innere Uhr des Menschen regelt weit mehr als die pünktliche Müdigkeit am Abend und das hoffentlich pünktliche Erwachen am Morgen - ist sie gestört, dann sind Stress, Jet Lag oder schwerwiegende psychologische Langzeitschäden die Folge. In stotternde körpereigene Tagestaktgeber sollten euphorische Chronobiologen trotzdem nicht übereilt eingreifen.
© Satchidananda Panda (Ausschnitt)
Ein ganz klein wenig Triumph schimmert bei Daniel Forger zwischen den Zeilen: "Ich wusste das schon seit ein, zwei Jahren. Im Allgemeinen meinten die Leute dazu 'Lächerlich'; und 'was verstehst Du denn schon davon'." Damit müsste nun Schluss sein, meint der Forscher der Universität von Michigan: Manchmal können eben durchaus auch Theoretiker den Biologen zeigen, was eine Harke ist.
Forger ist Mathematiker und untersucht mit facheigenen Mitteln seit längerem auch biologische Fragestellungen – etwa das Prinzip der inneren Uhr. Um sie besser zu verstehen, hatte er vor einiger Zeit begonnen, zirkadiane Rhythmen der Lebewesen theoretisch zu modellieren und war dabei auf eine Merkwürdigkeit gestoßen: Entweder waren seine Modelle falsch – oder die vorherrschende Theorie der Biochemiker zu den Mechanismen, welche die innere Uhr der Lebewesen zum Ticken bringt. Im Zentrum der Abweichung: das schon berühmte Uhrenprotein "Period".
Das Eiweiß steht im Mittelpunkt des Regelkreises aus zahlreichen Protein-Stellschrauben, die miteinander wechselwirken und abwechselnd das Tagesgeschehen in der Zelle je nach Uhrzeit bestimmen. In Säugetieren basteln sich etwa die Transkriptrionsfaktoren "Clock" und "Bmal1" im Zellkern zusammen und veranlassen dabei unter anderem den Bau von Period. Dieses sammelt sich im Zytoplasma an und hemmt dann, bei Überschreiten einer bestimmten Schwellenkonzentration, seinerseits wieder das für seine Existenz verantwortliche Clock-Bmal1-Protein. Die ständig arbeitenden Abbauproteine reduzieren die Period-Konzentration dann wieder auf das Ausgangsmaß.
Die Menge von Period in den Zellen bestimmt jedenfalls – soviel war klar – die innere Uhrzeit einer Zelle. Und geht beim Auspegeln von Period etwas schief, so bleibt das nicht ohne Konsequenzen für den Tag-Nacht-Rhythmus des Organismus, wie man etwa am Beispiel des Goldhamsters schon 1988 erkannte: Bei Mesocricetus auratus verkürzt die so genannte tau-Mutation den zirkadianen Rhythmus um zwei bis vier Stunden. Bei Menschen sorgt ein ähnlicher Gendefekt für das "familiäre Syndrom der vorverlagerten Schlafphase" (familial advanced sleep phase syndrome, FASPS) – die Betroffenen stehen sehr zeitig auf und fühlen sich schon am späten Nachmittag bettschwer.
Ursache ist in beiden Fällen eine Punktmutation in den für den Period-Abbau mitverantwortlichen Casein-Kinase-I-Enzymen (CKIe oder CKId). Die Hamstermutation bremst – im Reagenzglasversuch – CKIe nachweislich aus und verlangsamt damit vielleicht – in der Realität – das Verschwinden von Period ein klein wenig. Period reichert sich dann also schneller an, überschreitet eher die Schwellenkonzentration und hemmt früher den Clock-Bmal1-Nachschubapparat. Dadurch tickt die Uhr dann schneller: Hamster mit nur einem mutierten Gen haben einen 22-Stunden-Zyklus, bei Tieren mit tau-Mutationen auf beiden Chromosomen dauert die Periode gar nur 20 Stunden.
So weit zur gängigen Theorie. Sie muss falsch sein, meint Forger – denn in seinem mathematischen Modell müsste die Mutation von CKIe dazu führen, dass Period schneller verschwindet, nicht aber langsamer abgebaut wird, um die beobachtete Verkürzung der Tag/Nacht-Periode bei Betroffenen zu erklären. Das könnte funktionieren, wenn CKIe durch die Mutation nicht etwa dabei behindert wird, Abbauproteine zu aktivieren – sondern diese Aktivierung mutationsbedingt sogar beschleunigt. Der schnellere Abbau würde dann auch dazu führen, dass die Period-vermittelte Hemmung von Clock-Bmal1 schnell wieder aufgehoben wird – und Period ebenso schnell auch wieder nachgeliefert wird.
Ob also – wie die bislang gültige Hypothese vorhersagt – Clock-Bmal1 schnell gehemmt wird, oder – nach Forgers Modell – diese Hemmung umso schneller wieder aufgehoben wird: Beides kann im Prinzip den physiologischen Tag kürzer machen als üblich. Genau das sagte der Mathematiker allerdings eben lange umsonst allen, die es nicht hören wollten. Nun testete er mit dem Mediziner David Virshup von der Universität Utah in lebenden Hamsterzellen, was mit CKIe wirklich passiert: Hemmung oder Hyperaktivität.
Das Resultat gab Virshup und Forger recht: Tau-mutierte CKIe-Enzyme bauten Period-Proteine um bis zu 57 Prozent schneller ab als unmutierte – offenbar durch eine verstärkte Einflussnahme der zellulären Abrissbirne Proteasom. CKIetau sorgt somit wohl dafür, dass Period beschleunigt in jenen Zellregionen durch Phosphatmarkierungen als Abfall gekennzeichnet wird, in denen die zelleigene Müllabfuhr aktiv ist. Das gilt offenbar für alle der derzeit bekannten tau-Mutationen – also nicht nur im Hamster, sondern auch in menschlichen Zellen oder denen der Taufliege, ermittelten die Wissenschaftler.
Bleibt die Frage, wie dieser Zusammenhang den Chronobiologen bislang entgehen konnte. Immerhin hatten sie die tau-bedingte Hemmung von CKI doch im Reagenzglas nachgewiesen? In vitro ist aber eben nicht in vivo, erklärt Forger: Dies könne sich besonders auswirken, wenn im Reagenzglas weitere Mitspieler des Geschehens nicht wie unter natürlichen Bedingungen funktionieren. Solche unterschätzen Beteiligten könnten etwa die Gegenspieler von Kinasen wie CKI sein, die Phosphatasen – ein Uhrwerk ist eben sehr kompliziert. Und Eingriffe in ein solches Uhrwerk sollten besser erst erfolgen, wenn klar ist, in welche Richtung die Zeiger der Uhr überhaupt laufen.
Forger ist Mathematiker und untersucht mit facheigenen Mitteln seit längerem auch biologische Fragestellungen – etwa das Prinzip der inneren Uhr. Um sie besser zu verstehen, hatte er vor einiger Zeit begonnen, zirkadiane Rhythmen der Lebewesen theoretisch zu modellieren und war dabei auf eine Merkwürdigkeit gestoßen: Entweder waren seine Modelle falsch – oder die vorherrschende Theorie der Biochemiker zu den Mechanismen, welche die innere Uhr der Lebewesen zum Ticken bringt. Im Zentrum der Abweichung: das schon berühmte Uhrenprotein "Period".
Das Eiweiß steht im Mittelpunkt des Regelkreises aus zahlreichen Protein-Stellschrauben, die miteinander wechselwirken und abwechselnd das Tagesgeschehen in der Zelle je nach Uhrzeit bestimmen. In Säugetieren basteln sich etwa die Transkriptrionsfaktoren "Clock" und "Bmal1" im Zellkern zusammen und veranlassen dabei unter anderem den Bau von Period. Dieses sammelt sich im Zytoplasma an und hemmt dann, bei Überschreiten einer bestimmten Schwellenkonzentration, seinerseits wieder das für seine Existenz verantwortliche Clock-Bmal1-Protein. Die ständig arbeitenden Abbauproteine reduzieren die Period-Konzentration dann wieder auf das Ausgangsmaß.
Die Menge von Period in den Zellen bestimmt jedenfalls – soviel war klar – die innere Uhrzeit einer Zelle. Und geht beim Auspegeln von Period etwas schief, so bleibt das nicht ohne Konsequenzen für den Tag-Nacht-Rhythmus des Organismus, wie man etwa am Beispiel des Goldhamsters schon 1988 erkannte: Bei Mesocricetus auratus verkürzt die so genannte tau-Mutation den zirkadianen Rhythmus um zwei bis vier Stunden. Bei Menschen sorgt ein ähnlicher Gendefekt für das "familiäre Syndrom der vorverlagerten Schlafphase" (familial advanced sleep phase syndrome, FASPS) – die Betroffenen stehen sehr zeitig auf und fühlen sich schon am späten Nachmittag bettschwer.
Ursache ist in beiden Fällen eine Punktmutation in den für den Period-Abbau mitverantwortlichen Casein-Kinase-I-Enzymen (CKIe oder CKId). Die Hamstermutation bremst – im Reagenzglasversuch – CKIe nachweislich aus und verlangsamt damit vielleicht – in der Realität – das Verschwinden von Period ein klein wenig. Period reichert sich dann also schneller an, überschreitet eher die Schwellenkonzentration und hemmt früher den Clock-Bmal1-Nachschubapparat. Dadurch tickt die Uhr dann schneller: Hamster mit nur einem mutierten Gen haben einen 22-Stunden-Zyklus, bei Tieren mit tau-Mutationen auf beiden Chromosomen dauert die Periode gar nur 20 Stunden.
So weit zur gängigen Theorie. Sie muss falsch sein, meint Forger – denn in seinem mathematischen Modell müsste die Mutation von CKIe dazu führen, dass Period schneller verschwindet, nicht aber langsamer abgebaut wird, um die beobachtete Verkürzung der Tag/Nacht-Periode bei Betroffenen zu erklären. Das könnte funktionieren, wenn CKIe durch die Mutation nicht etwa dabei behindert wird, Abbauproteine zu aktivieren – sondern diese Aktivierung mutationsbedingt sogar beschleunigt. Der schnellere Abbau würde dann auch dazu führen, dass die Period-vermittelte Hemmung von Clock-Bmal1 schnell wieder aufgehoben wird – und Period ebenso schnell auch wieder nachgeliefert wird.
Ob also – wie die bislang gültige Hypothese vorhersagt – Clock-Bmal1 schnell gehemmt wird, oder – nach Forgers Modell – diese Hemmung umso schneller wieder aufgehoben wird: Beides kann im Prinzip den physiologischen Tag kürzer machen als üblich. Genau das sagte der Mathematiker allerdings eben lange umsonst allen, die es nicht hören wollten. Nun testete er mit dem Mediziner David Virshup von der Universität Utah in lebenden Hamsterzellen, was mit CKIe wirklich passiert: Hemmung oder Hyperaktivität.
Das Resultat gab Virshup und Forger recht: Tau-mutierte CKIe-Enzyme bauten Period-Proteine um bis zu 57 Prozent schneller ab als unmutierte – offenbar durch eine verstärkte Einflussnahme der zellulären Abrissbirne Proteasom. CKIetau sorgt somit wohl dafür, dass Period beschleunigt in jenen Zellregionen durch Phosphatmarkierungen als Abfall gekennzeichnet wird, in denen die zelleigene Müllabfuhr aktiv ist. Das gilt offenbar für alle der derzeit bekannten tau-Mutationen – also nicht nur im Hamster, sondern auch in menschlichen Zellen oder denen der Taufliege, ermittelten die Wissenschaftler.
Bleibt die Frage, wie dieser Zusammenhang den Chronobiologen bislang entgehen konnte. Immerhin hatten sie die tau-bedingte Hemmung von CKI doch im Reagenzglas nachgewiesen? In vitro ist aber eben nicht in vivo, erklärt Forger: Dies könne sich besonders auswirken, wenn im Reagenzglas weitere Mitspieler des Geschehens nicht wie unter natürlichen Bedingungen funktionieren. Solche unterschätzen Beteiligten könnten etwa die Gegenspieler von Kinasen wie CKI sein, die Phosphatasen – ein Uhrwerk ist eben sehr kompliziert. Und Eingriffe in ein solches Uhrwerk sollten besser erst erfolgen, wenn klar ist, in welche Richtung die Zeiger der Uhr überhaupt laufen.
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