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Anti-Aging-Agens

Jungbrunnen Blut

Verbindet man den Blutkreislauf einer alten mit dem einer jungen Maus, wird das Gewebe des alten Tiers verjüngt. Nun soll untersucht werden, ob junges Blut beim Menschen denselben Effekt hat.
Infusionsbeutel mit Blut hängt vor unscharfem weißem Hintergrund

Zwei Mäuse sitzen nebeneinander und nagen an etwas herum. Als sich die eine etwas nach links dreht, wird klar: Sie teilen nicht nur die Nahrung, sondern sind von den Vorderbeinen bis zu den Hinterbeinen durch eine schnurgerade Naht verbunden. Unter der Haut sind beide noch stärker verkoppelt, und jede Maus pumpt das Blut der anderen durch ihre eigenen Adern.

Parabiose ist eine 150 Jahre alte chirurgische Technik, bei der die Blutgefäßsysteme zweier lebendiger Tiere miteinander vereinigt sind. Das Wort stammt aus dem Griechischen, wobei "para" neben und "bios" das Leben bedeutet. Parabiose ahmt das natürliche Auftreten einer gemeinsamen Blutversorgung nach, wie sie bei siamesischen Zwillingen oder in der Plazenta einer Schwangeren natürlicherweise zu finden ist.

Im Labor lässt sich anhand des Modells untersuchen, was beim Transfer von Blutbestandteilen in ein anderes Lebewesen geschieht. Versuche mit parabiotischen Nagern haben zu wichtigen Erkenntnissen in der Endokrinologie, der Tumorbiologie und der Immunologie geführt, wenn auch vor mehr als 35 Jahren. Aus nicht ganz klaren Gründen hat das Interesse an dieser Technik seit den 1970er Jahren aber wieder nachgelassen.

"Mäuse, die ihr Blut teilen – damit könnten wir vielleicht die Frage beantworten, die uns schon seit Jahren beschäftigt."

In den letzten Jahren bekam das Modell im Rahmen der Altersforschung wieder Aufwind. Beim Zusammenschluss der Kreislaufsysteme einer alten und einer jungen Maus zeigte sich Erstaunliches: Nicht nur im Herz, im Gehirn und in den Muskeln, sondern in fast allen Geweben scheint das "junge Blut" neues Leben in die alternden Organe zu bringen. Die alten Mäuse waren regelrecht stärker, schlauer, gesünder, und sogar ihr Fell glänzte wieder. Die Forscher suchen nun nach den relevanten Faktoren im Blut, und letztes Jahr wurde in Kalifornien sogar eine erste Studie gestartet, um die Wirkung von Blut junger Spender auf ältere Alzheimerpatienten zu untersuchen.

"Meiner Meinung nach ist es ein Verjüngungsprozess", sagt der Neurologe Tony Wyss-Coray von der Stanford University in Kalifornien und Gründer der Firma, bei der die Studie läuft. "Wir starten hiermit die biologische Uhr von Neuem."

Viele seiner Kollegen sind vorsichtiger mit solchen Behauptungen. "Hier wird nicht das Alter der Tiere zurückgedreht", kontert Amy Wagers. Die Stammzellforscherin arbeitet an der Harvard University in Cambridge in Massachusetts und identifizierte einen Faktor im Blut junger Mäuse, der zur Verjüngung von Muskulatur führt. Ihrer Meinung nach verwandeln diese Faktoren nicht altes Gewebe in junges, sondern unterstützen lediglich die Reparatur von Zellschäden. "Wir stellen einfach die Funktion eines Gewebes wieder her."

Dabei betont sie, dass noch niemand eine lebensverlängernde Wirkung von jungem Blut überzeugend nachweisen konnte. Vielleicht könnte es aber zu einer besseren Heilung nach Operationen oder zur Behandlung von Alterserkrankungen beitragen, fügt sie hinzu.

"Die These ist schon sehr provokant", findet Mark Mattson, der Chef der Neurowissenschaften am US National Institute on Aging in Bethesda in Maryland, der an den Arbeiten zur Parabiose nicht beteiligt war. "Die Diskussion gibt einem aber zu denken. Vielleicht sollte ich etwas Blut von meinem Enkel einlagern. Dann könnte mir eventuell geholfen werden, wenn mein Gedächtnis zu schwächeln beginnt", sagt er mit einem Augenzwinkern.

Doppelte Kraft

Der Physiologe Paul Bert führte im Jahr 1864 die ersten dokumentierten Experimente zur Parabiose durch. In der Hoffnung, ein gemeinsames Blutkreislaufsystem zu erhalten, entfernte er Hautstreifen an der Flanke zweier Albinoratten und nähte die Tiere anschließend dort zusammen [1]. Den Rest erledigte die Biologie selbst: Der natürliche Wundheilungsprozess ließ Kapillaren wachsen, und der Blutkreislauf beider Tiere verband sich. In seinen Versuchen konnte Bert zeigen, wie Flüssigkeit, die er in Venen des einen Tiers spritzte, schnell in das andere Tier übertrat. Für seine Arbeiten wurde er im Jahr 1866 mit dem Preis der Pariser Akademie der Wissenschaften ausgezeichnet.

"Wir starten hiermit die biologische Uhr von Neuem"

Das Vorgehen hat sich seit damals nicht wesentlich geändert und wurde bei verschiedenen Tieren ausprobiert: bei Hydra – dem mit Quallen verwandten kleinen Süßwassertier –, bei Fröschen und bei Insekten. Am besten funktioniert es aber bei Nagern, die sich von dem Eingriff schnell erholen. Bis Mitte des 20. Jahrhunderts untersuchten Wissenschaftler verschiedene Phänomene mittels Parabiosemodellen, insbesondere bei Mäusen oder Ratten. So wurde beispielsweise gezeigt, dass Karies nichts mit dem Blutzuckerspiegel zu tun hat. Hierzu gaben Forscher nur einer der parabiotischen Ratten Zuckerwasser zu trinken. Der Blutzuckerspiegel beider Tiere war anschließend gleich, aber nur bei der Ratte mit Zuckerwasser entwickelte sich Karies [2].

Der Biochemiker und Gerontologe Clive McCay von der Cornell University in Ithaca in New York untersuchte als Erster Phänomene des Alterns mit Hilfe von Parabiose. Im Jahr 1956 koppelte sein Team Ratten unterschiedlichen Alters paarweise aneinander [3]. Bei einem der Pärchen war eine 1,5 Monate alte Ratte mit einem 16 Monate alten Tier verbunden – entsprechend einem fünfjährigen und einem 47-jährigen Menschen. Es war nicht gerade ein schönes Experiment: "Wenn zwei Ratten nicht aneinander gewöhnt sind, nagt eine so lange am Kopf der anderen, bis dieser völlig zerfressen ist", schrieb einer der Autoren in seine Aufzeichnungen [4]. Außerdem verstarben von den 69 Pärchen allein 11 auf Grund mysteriöser Umstände. Diese so genannte Parabiose-Krankheit tritt etwa ein bis zwei Wochen nach dem Verbinden der Partner auf und beruht möglicherweise auf einer Art Gewebeabstoßung.

Veröffentlichungen zur Parabiose
Veröffentlichungen zur Parabiose | In den 1960er und 1970er Jahren zeigten Wissenschaftler verstärktes Interesse an der Methode und publizierten viele Arbeiten (vertikale Achse), doch bald schon sank die Popularität der Parabiose wieder.

Heutzutage werden Parabiose-Experimente behutsamer durchgeführt, um Beschwerden und Sterblichkeit der Tiere zu verringern. "Wir beobachten die Mäuse vorab sehr lange und müssen viel mit dem Tierhaltungsgremium diskutieren. Das wird nicht auf die leichte Schulter genommen", versichert der Neurologe Thomas Rando aus Stanford. Vor den Versuchen werden zuerst Mäuse desselben Geschlechts und derselben Größe für zwei Wochen aneinander gewöhnt. Die Operation selbst wird unter sterilen Bedingungen und in Narkose durchgeführt, es werden Heizkissen eingesetzt, und Antibiotika sollen Infektionen reduzieren. Außerdem scheint beim Einsatz genetisch gleicher Inzuchtmäuse die Parabiose-Krankheit auszubleiben. Nach der Operation verhalten sich die verkoppelten Mäuse normal, ihr Fress- und Trinkverhalten ist unauffällig, und sie lassen sich später auch erfolgreich wieder trennen.

In McCays erstem Parabiose-Experiment zu Alterungsprozessen koppelte er jeweils eine alte und eine junge Ratte für 9 bis 18 Monate aneinander. Am Ende des Experiments hatten sich die Knochen des älteren Tiers hinsichtlich Gewicht und Dichte den Knochen der jungen Tieren angeglichen [5]. Mehr als 15 Jahre später, im Jahr 1972, untersuchten zwei Wissenschaftler von der University of California die Lebensdauer bei Alt-Jung-Rattenpaaren. Die älteren Partner lebten vier bis fünf Monate länger als Kontrollmäuse, was zum ersten Mal darauf hindeutete, dass die Perfusion mit jungem Blut die Lebensdauer positiv beeinflussen könnte [6].

Trotz dieser faszinierenden Ergebnisse trat die Technik wieder in den Hintergrund. Über die Gründe kann nur spekuliert werden: Entweder versprach man sich davon keinen weiteren Erkenntnisgewinn oder die Hürden der Genehmigung wurden zu hoch. Warum auch immer, parabiotische Forschung blieb aus, bis der Stammzellforscher Irving Weissman sie wieder zu neuem Leben erweckte.

Zurück zum Anfang

Schon mit 16 Jahren hatte Weissman in der Kleinstadt Great Falls in Montana von einem Pathologen gelernt, wie man den Blutkreislauf von Mäusen miteinander verbindet. Der Arzt untersuchte Transplantations-Antigene, Proteine auf der Oberfläche transplantierter Zellen oder Gewebe, die über Akzeptanz und Abstoßung durch den Empfänger bestimmen. Weissman spritzte damals einen Fluoreszenzmarker in das Blut einer parabiotischen Maus und beobachtete, wie dieser zwischen den Tieren hin- und herfloss. "Das war wirklich verblüffend", erinnert er sich.

Über weitere drei Jahrzehnte untersuchte er Stammzellen und Geweberegeneration bei Sternseescheiden (Botryllus schlosseri), die von Natur aus als Parabionten leben. Im Jahr 1999 arbeitete Wagers als Postdoc in seinem Labor in Stanford und wollte Migration und Differenzierung von Blutstammzellen untersuchen. Weissman schlug ihr vor, die Zellen mit Fluoreszenz zu markieren und in ein Parabiose-Modell zu transferieren, womit sie unglaublich schnell zu Ergebnissen kam [7,8] und andere Forscher in Standford inspirierte.

Im Jahr 2002 stellte Postdoc Irina Conboy aus Randos Labor eine von Wagers Veröffentlichungen im Literaturseminar vor. Ihr Mann Michael war Postdoc in derselben Arbeitsgruppe und döste während ihrer Präsentation hinten im Seminarraum.

Als er aber etwas von zusammengenähten Mäusen hörte, horchte er auf. "Wir hatten jahrelang darüber diskutiert, ob Alterungsprozesse im gesamten Körper gleichzeitig ablaufen und ob alle Gewebe dann mehr oder weniger gemeinsam untergehen", sagt er. Doch irgendwie konnte sich keiner vorstellen, wie man die Regulation der Vorgänge untersuchen sollte.

"Mäuse, die ihr Blut teilen – damit könnten wir vielleicht die Frage beantworten, die uns schon seit Jahren beschäftigt, dachte ich damals", erzählt er. Am Ende des Seminars lief er zu Irina und Rando. Er hatte noch nicht einmal ausgesprochen, da sagte Rando schon: "Versuchen wir es doch einfach."

Sie alle schlossen sich Wagers an, die passende Mäusepärchen von Jung und Alt bereitstellte und Michael die Parabiose-Technik beibrachte. Rando glaubte zu Beginn nicht wirklich an ein Gelingen des Experiments – aber es sollte funktionieren. Innerhalb von fünf Wochen regenerierten sich Muskel- und Leberzellen in der alten Maus unter dem Einfluss des jungen Bluts, wahrscheinlich indem die Teilung älterer Stammzellen reaktiviert wurde [9]. Die Forscher stellten auch fest, dass Blut von jungen Tieren das Wachstum der Gehirnzellen alter Mäusen anregt, Ergebnisse, die sie allerdings in ihre Veröffentlichung im Jahr 2005 nicht mit aufnahmen. Insgesamt lassen ihre Daten vermuten, dass bisher noch nicht nachgewiesene Faktoren im Blut das Altern der verschiedenen Gewebe steuern.

"Die These ist schon sehr provokant"

Nach der Veröffentlichung der Daten stand Randos Telefon nicht mehr still. Einige Anrufe kamen von Männer-Magazinen, die nach neuen Möglichkeiten zum Muskelaufbau suchten; andere kamen von Leuten, die fasziniert waren von der Aussicht, dem Tod ein Schnippchen zu schlagen, und nun unbedingt wissen wollten, ob junges Blut lebensverlängernd wirkt. Aber seit den ersten Hinweisen in den 1970er Jahren war dies noch nie richtig getestet worden – wie jeder weiß, wären das sehr teure und arbeitsintensive Experimente.

Stattdessen begannen einige Mitarbeiter des anfänglichen Teams nach Ursachen für den Verjüngungseffekt im Blut zu suchen. Irina und Michael Conboy arbeiteten inzwischen an der University of California in Berkeley. Im Jahr 2008 brachten sie das Phänomen der Muskelverjüngung [10] mit zwei Signalfaktoren in Zusammenhang: der Aktivierung des Faktors Notch, der die Zellteilung fördert, und der Inaktivierung des Transforming Growth Factor (TGF-ß), der die Zellteilung blockiert. Dann, im Jahr 2014, beschrieben sie, wie das im Blut zirkulierende Hormon Oxytozin Alterungsprozesse aufhalten kann [11]. Bisher war Oxytozin nur für seine Rolle bei der Geburt und Entbindung bekannt und zum Auslösen von Geburtswehen zugelassen. Bekannt ist auch, dass der Oxytozinspiegel bei Männern und Frauen mit dem Alter sinkt. Wird es alten Mäusen ins Blut gespritzt, werden innerhalb von wenigen Wochen Muskelstammzellen reaktiviert und Muskeln regeneriert.

Alle Organe

Wagers arbeitete weiterhin in Harvard und gründete im Jahr 2004 ihre eigene Forschungsgruppe zum Thema Anti-Aging. Sie holte sich die Expertise einiger Spezialisten ein, mit deren Hilfe sie den Einfluss von jungem Blut auf die verschiedenen Organsysteme untersuchte. Mit dem Neurowissenschaftler Robin Franklin von der University of Cambridge in UK konnte ihr Team zeigen, wie die Reparatur von beschädigtem Rückenmark in älteren Mäusen gefördert wird [12]; zusammen mit dem Neurowissenschaftler Lee Rubin aus Harvard beobachtete sie eine beschleunigte Neuronenbildung im Gehirn und im Geruchssystem [13], und mit dem Kardiologen Richard Lee vom Brigham and Women's Hospital in Boston in Massachusetts stellte sie schließlich fest [14], dass auch die altersabhängige Herzwandverdickung durch junges Blut rückgängig gemacht werden konnte.

Auf der Suche nach Proteinen, die im jungen – nicht aber im alten – Blut verstärkt auftreten, sprang Lee und Wagers der Wachstumsfaktor GDF11 ins Auge. Nach ihren Ergebnissen [14] reicht schon die Infusion von GDF11 aus, um die Struktur und Funktion der Muskulatur zu verbessern und DNA-Schäden in den Muskelstammzellen zu reparieren. Dies hat bisher zwar noch kein anderes Labor bestätigt, aber es gibt doch ein ähnliches Protein in Fruchtfliegen, das dort lebensverlängernd wirkt und die Degeneration der Muskulatur verhindert [15].

Folgenreiche Verbindung
Folgenreiche Verbindung | Bei der Parabiose werden zwei Tiere von einem gemeinsamen Blutkreislauf versorgt. Hierzu verbinden Forscher sie chirurgisch und untersuchen den Einfluss verschiedener Blutbestandteile auf die Gesundheit beider Individuen.

Vielleicht ist es ja bezeichnend, dass sich die neue Popularität der Parabiose-Modelle speziell in eng kooperierenden Labors zeigt. Der neben den Räumen von Rando arbeitende Wyss-Coray hatte auffällige Veränderungen in Blutproteinen von älteren Menschen und Alzheimerpatienten entdeckt. Er führte Randos unveröffentlichte Arbeiten weiter und konnte zeigen [16], dass in alten Mäusen tatsächlich das Neuronenwachstum durch junges Blut angeregt wird, wie auch andersherum das Blut alter Mäuse das Wachstum in jungen Mäusen verzögert. Und auch Plasma allein hatte dieselbe Wirkung. "Wir mussten nicht einmal das gesamte Blut austauschen, denn schon das Plasma allein hat einen Effekt", erklärt Wyss-Coray. Anschließend untersuchte das Team Veränderungen im Gehirn der Tiere. Hier waren die neuronale Plastizität und die Gedächtnisbildung bei alten Mäusen durch Plasma von jungen Tieren gesteigert und das Lernen und die Erinnerung verbessert. "Wir konnten irgendwie nicht glauben, dass es wirklich funktioniert", kommentiert Wyss-Coray.

Das konnten die Reviewer der Publikation auch nicht. Als Wyss-Coray das Paper zum ersten Mal einreichte, wurde es sofort abgelehnt mit der Begründung, die Ergebnisse seien zu gut, um wahr zu sein. Das Team verbrachte dann ein Jahr damit, die Experimente an der University of California in San Francisco zu reproduzieren. Und auch in diesem anderen Labor mit anderen Mitarbeitern, anderen Geräten und anderen Tools kamen sie zu gleichen Ergebnissen. "Das beruhigte mich wirklich, und ich bin davon überzeugt, dass es funktioniert", bekräftigt Wyss-Coray.

Seine Publikation im letzten Mai [17] zog die Aufmerksamkeit einer Firma in Hongkong auf sich. Deren Eigentümer blickten selbst auf eine Familiengeschichte mit Morbus Alzheimer zurück, einer Erkrankung, bei der es zum Verlust von Neuronen kommt. Einem ihrer Familienmitglieder ging es nach wiederholten Plasmatransfusionen tatsächlich zeitweise besser, so dass die Firma bereit war, die Anfangsfinanzierung für eine klinische Studie zur Verfügung zu stellen. Die randomisierte, placebokontrollierte Doppelblindstudie wurde im September 2014 in Standford von der Start-up-Company Alkahest begonnen, die Wyss-Coray in Menlo Park in Kalifornien gegründet hatte. Dabei sollten nun Sicherheit und Wirksamkeit von Plasmaproben junger Spender bei Alzheimererkrankten getestet werden. 6 von 18 vorgesehenen Patienten im Alter ab 50 Jahren haben bisher schon Proben von Männern unter 30 erhalten. Neben der Überwachung der Krankheitssymptome suchen die Forscher mit Scan-Methoden nach Veränderungen im Gehirn und mit Blutuntersuchungen nach Biomarkern der Erkrankung.

Schlechtes Blut?

Wagers ist natürlich gespannt auf die Ergebnisse, fürchtet aber auch, ein Misslingen könnte das ganze Feld zurückwerfen. Unklar ist, ob das Plasma eines 30-jährigen Spenders überhaupt Faktoren enthält, die einem Alzheimerpatienten nützen. Sie, Rando und andere würden lieber erst einmal eine Kombination synthetisierter Faktoren testen, deren Wirkmechanismus bereits bekannt ist. Nach wie vor ist auch nicht auszuschließen, dass die Aktivierung von Stammzellen – offenbar in den meisten Fällen ein Effekt des jungen Bluts – nicht langfristig die Zellteilung zu stark anregt. "Möglicherweise fördert die chronische Behandlung mit Substanzen wie Plasma oder Verjüngungs-Medikamenten auch die Entstehung von Krebs", gibt Rando zu bedenken. "Auch wenn wir irgendwann in der Lage sind, Zellen aktiv jünger zu machen, müssen wir das mit Bedacht tun."

Michael Conboy sorgt sich eher um etwas anderes: Weil doch etliche Parabiose-Mäuse vorzeitig an der Parabiose-Krankheit sterben, hegt er Zweifel am Einsatz der Methode beim Menschen. "Ich wäre misstrauisch bei Studien mit regelmäßigem Transfer von größeren Mengen Blut oder Plasma", meint er. Der Geschäftsführer von Alkahest, Karoly Nikolich, hat Verständnis für seine Bedenken, wendet aber ein, dass Millionen von Blut- und Plasmatransfusionen beim Menschen in anderem Zusammenhang bereits ohne Probleme durchgeführt wurden.

Die Alkahest-Studie soll voraussichtlich Ende des Jahres abgeschlossen werden. Das Unternehmen plant bereits weitere, bei denen der Einsatz von jungem Plasma zur Behandlung verschiedener Arten von Demenz und Alterserkrankungen untersucht werden soll.

Bedenken beim Einsatz von jungem Blut sind gerechtfertigt, auch in Anbetracht all der nicht erfüllten Hoffnungen auf dem Feld des Anti-Aging. In den letzten zwei Jahrzehnten kamen unzählige Ansätze auf: kalorienreduzierte Ernährung, Substanzen wie das aus der Schale von Weintrauben isolierte Resveratrol, das Enzym Telomerase, das für die Vollständigkeit der Chromosomen bei der Replikation sorgt, das in Mäusen lebensverlängernde Immunsuppressivum Rapamycin und auch Stammzellen, deren Zahl und Funktionalität mit dem Alter abnimmt.

Lediglich zwei davon, die kalorienreduzierte Ernährung und Rapamycin, verlangsamten im Experiment zuverlässig die Alterung verschiedener Gewebetypen oder drehten sie sogar zurück. Keiner der Ansätze konnte sich jedoch durchsetzen – die Reduktion von Kalorien erbrachte widersprüchliche Ergebnisse in Primaten, und Rapamycin hatte toxische Nebenwirkungen.

Junges Blut dagegen scheint nun den Alterungsprozess umzukehren, möglicherweise mit nur wenigen bekannten Risiken in der Anwendung beim Menschen und bisher mit mehrfach positiven Ergebnissen aus Parabiose-Experimenten verschiedener Labore. Aber Wissenschaftler und Ethiker haben Bedenken bei Behandlungsversuchen außerhalb von klinischen Studien, solange die Sicherheit und Wirksamkeit nicht eindeutig gezeigt ist. Nicht lizensierte Stammzelltransplantationen boomen, warnt Mattson, und die Transfusion von jungem Blut wäre sogar noch einfacher umzusetzen.

"Lukrative Märkte stützen sich oft nur auf einzelne Ergebnisse", kommentiert dies Leigh Turner, der sich als Bioethiker an der University of Minnesota in Minneapolis mit dem Anti-Aging-Feld beschäftigt hat. Bis jetzt ist die Behauptung, junges Blut oder Plasma sei lebensverlängernd, schlichtweg falsch: Es gibt einfach keine Daten dazu. Und experimentelle Untersuchungen hierzu würden mindestens noch sechs Jahre dauern – man müsste zunächst warten, bis die Mäuse gealtert und auf natürlichem Weg gestorben seien, und erst dann könnte man die Daten analysieren. "Wenn wir dafür eine Finanzierung hätten, dann würde ich das tun. Aber wir haben keine", sagt Michael Conboy. Und er fügt hinzu: "Hoffentlich hat sie überhaupt jemand irgendwo."



Der Artikel ist im Original "Ageing research: Blood to blood" in "Nature" erschienen.
6. KW 2015

Dieser Artikel ist enthalten in Spektrum - Die Woche, 6. KW 2015

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