Die mit künstlicher Intelligenz entwickelten Proteine könnten die Grundlage für eine neue Generation von Therapien gegen Schlangenbisse bilden, an denen jedes Jahr schätzungsweise 100.000 Menschen sterben und die immer noch so behandelt werden wie vor einem Jahrhundert.

Die Studie, die am 15. Januar in Nature veröffentlicht wurde, ist auch ein Beispiel dafür, wie maschinelles Lernen den Bereich des computergestützten Proteindesigns vorangebracht hat . Herausforderungen, die früher Monate oder Jahre dauerten oder sich sogar als unmöglich erwiesen – wie die Entwicklung eines neuen Proteins, das ein anderes erfolgreich blockiert – können jetzt in Sekundenschnelle bewältigt werden.

»Es ist beängstigend«, sagt Joseph Jardine, ein Immunologe bei Scripps Research in La Jolla, Kalifornien. »Es hat sich von ›das können wir gar nicht‹ zu einem Proof-of-Concept entwickelt, das echte Probleme löst.«

In vielen Teilen der Welt sind Schlangenbisse eine der häufigsten Todesursachen und führen zu dauerhaften Behinderungen. Die Weltgesundheitsorganisation in Genf hat Schlangenbisse neben anderen Krankheiten wie Denguefieber und Tollwut zu einer der wichtigsten vernachlässigten Tropenkrankheiten erklärt.

Die Behandlungen haben sich in mehr als einem Jahrhundert kaum verändert – die meisten basieren auf Antikörpern aus dem Blutserum von Pferden und Schafen, die mit Schlangengift immunisiert wurden. Diese Gegengifte sind unterschiedlich sicher und wirksam und müssen in einer Klinik von geschultem Personal verabreicht werden, was ihren Nutzen einschränkt, erklärt José María Gutiérrez, Toxinologe am Institut Clodomiro Picado der Universität von Costa Rica in San José.

Die dreifache Dosis des Toxins

David Baker, Biophysiker an der University of Washington in Seattle, hatte die Entwicklung von Therapien gegen Schlangenbisse nicht auf dem Radar, als sein Labor Ende 2022 ein bahnbrechendes Programm zur Entwicklung von Proteinen namens RFdiffusion vorstellte. Inspiriert von bildgebenden KI-Tools wie DALL-E und Midjourney, erwies sich das Programm als geeignet, kleine Proteine zu entwerfen, die stark an Zielproteine binden, einschließlich solcher, die mit Krebs und Autoimmunkrankheiten in Verbindung stehen.

Susana Vázquez Torres, eine Biochemikerin in Bakers Labor, interessierte sich für die Bekämpfung vernachlässigter Krankheiten und fragte sich, ob RFdiffusion zur Verbesserung der Behandlung von Schlangenbissen beitragen könnte. Schlangengifte bestehen aus verschiedenen Proteintoxinen, die Lähmungen und Gewebeschäden verursachen.

Vázquez Torres, Baker und ihre Kollegen nutzten RFdiffusion, um »Mini-Binder« zu entwickeln, die Schlüsselregionen von drei Arten von Toxinen erkennen, die von Giftnattern (Elapiae) hergestellt werden – einer Familie, zu der Kobras, Mambas und Kreuzottern gehören.

Die Forschenden identifizierten »Mini-Binder«, die sich bemerkenswert stark an die Schlangengift-Toxine anlagerten, nachdem sie nur ein paar Dutzend Proteine für jedes Design gescreent hatten – »Was verrückt ist«, bemerkt Vázquez Torres. Weitere Experimente an im Labor gezüchteten Zellen zeigten, dass die »Mini-Binder« die Wirkung der Giftkomponenten neutralisierten – sowohl derjenigen, die auf Neurotransmitter in Muskel- und Nervenzellen abzielen, als auch derjenigen, die Gewebeschäden verursachen.

Als die Forschenden die auf Neurotransmitter abzielenden »Mini-Binder« mit ihren Zielgiften vermischten und Mäusen eine ansonsten tödliche Dosis injizierten, waren die Tiere vollständig geschützt. In Experimenten, die einen Schlangenbiss besser nachahmen, verabreichten die Forschenden dieselben beiden »Mini-Binder« 15 Minuten, nachdem den Tieren tödliche Toxindosen injiziert worden waren, und trotzdem überlebten alle Tiere. »Dies ist wahrscheinlich das coolste experimentelle Ergebnis, das ich in meiner bisherigen Laufbahn erzielt habe«, sagt Vázquez Torres.

Potenzieller Rettungsanker

»Diese Gegengifte waren ein fantastisches Beispiel für die Entwicklung von Mini-Bindern. Was sie gemacht haben, ist sehr clever«, sagt Martin Pacesa, Strukturbiologe an der Eidgenössischen Technischen Hochschule in Lausanne.

Es wird noch lange dauern, bis die von der KI entwickelten Proteine in wirksame Schlangenbiss-Behandlungen umgewandelt werden können, aber sie haben mehrere Vorteile, sagen die Wissenschaftler und Wissenschaftlerinnen. Die im Labor entwickelten »Mini-Binder« sind in der Regel extrem stabil, so dass sie wahrscheinlich nicht gekühlt werden müssen – im Gegensatz zu den bestehenden Gegengiften und den in der Entwicklung befindlichen wirksameren Behandlungen auf der Basis monoklonaler Antikörper. Außerdem könnten sie mit Hilfe von Bakterien in industriellen Fermentern kostengünstig hergestellt werden.

Die Toxine, auf die Vázquez Torres und ihre Kollegen abzielten, sind jedoch nur einige Bestandteile der Gifte von Kobras und anderen Elapiae. Ein wirksames Gegengift müsste auch eine Klasse von Toxinen namens Phospholipasen blockieren, sagt Jardine. Vázquez Torres stellt sich vor, dass ein nützliches Gegengift ein Cocktail aus »Mini-Bindern« wäre, dessen Zusammensetzung je nach den Giftschlangen in den Gebieten, in denen es verwendet wird, variiert.

Bakers Team erforscht, wie die von der KI entwickelten Gegengifte in die Klinik gebracht werden können. Seine Gruppe hatte wenig Mühe, Investitionen für die Anwendung von Proteindesign zur Bekämpfung von Krankheiten wie Krebs und Autoimmunerkrankungen zu gewinnen – ein von Baker mitbegründetes Unternehmen hat im vergangenen Jahr 1 Milliarde US-Dollar erhalten. Für die Bekämpfung vernachlässigter Krankheiten ist diese Art von Geld jedoch nicht verfügbar. »Der Weg nach vorn bei Infektionskrankheiten oder Krankheiten in Entwicklungsländern wie Schlangenbissen ist einfach schwieriger«, sagt Baker.