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News: Klebekontrolle

Der Mensch hat nur etwa doppelt so viele Gene wie ein simpler Fadenwurm. Um die deutlich größere Komplexität zu erzielen, bedient sich die Natur eines genetischen Tricks: Gensequenzen können während ihrer Dekodierung verschieden zusammengefasst werden und damit unterschiedliche Proteine erzeugen - ein Prozess, der wohl kontrolliert ablaufen muss.
Eine der größten Überraschungen bei der Aufklärung des menschlichen Erbgutes war der Befund, dass es nur etwa doppelt so viele Gene enthält wie das Erbgut des Fadenwurms Caenorhabditis elegans. Die hohe biologische Komplexität des Menschen erklären die Wissenschaftler durch zelluläre Mechanismen, mit denen aus einem einzigen Gen unterschiedliche Proteine hergestellt werden können. Der bei weitem häufigste dieser Mechanismen beruht darauf, dass auf der DNA die Information zur Herstellung eines Proteins in kleinen Stücken, den Exons, abgelegt ist, die durch lange Bereiche ohne Information, die Introns, getrennt sind.

Die Übersetzung der genetischen Informationen in Proteine geschieht durch die Boten- oder mRNA. Zum Aufbau dieses Botenmoleküls schneidet die Zelle aus einem Vorläufermolekül – die prä-mRNA – die Introns heraus und hängt die übrigbleibenden Exons aneinander. Durch dieses "Spleißen" entstehen fertige Codes für Proteine.

Für die Exons gibt es nun verschiedene Kombinationsmöglichkeiten: So können Exons vorne oder hinten an das Botenmolekül angehängt, es können aber auch Exons aus der Mitte der Gensequenz ausgelassen werden. Nach derzeitigen Schätzungen spielt dieses "Alternative Spleißen" bei der Herstellung von Proteinen von mehr als die Hälfte aller menschlichen Gene eine Rolle. Der Mechanismus ist nicht nur bei der normalen Entwicklung von Organismen entscheidend, sondern – wenn er zur falschen Zeit oder in der falschen Zelle abläuft – auch bei der Entstehung menschlicher Krankheiten wie Krebs. Die Herstellung verschiedener Spleißformen für Proteine erfordert deshalb eine zeitliche und räumliche Kontrolle durch Signalstoffe aus der Zellumgebung.

Nathalie Matter, Peter Herrlich und Harald König vom Forschungszentrum Karlsruhe wollten nun wissen, wie solche Signalstoffe Alternatives Spleißen steuern. Als Modell diente den Wissenschaftler das Gen CD44. Es codiert für ein Zelloberflächen-Molekül, von dem verschiedene Varianten existieren. Für die unterschiedlichen Varianten des Oberflächenmoleküls kommen bis zu zehn nebeneinander liegende Exon-Sequenzen in verschiedenen Kombinationen zum Einsatz. Die Varianten sind bei der Embryonalentwicklung, bei der Immunantwort und bei der Bildung vieler bösartiger Tumore von entscheidender Bedeutung.

Zunächst entdeckten die Wissenschaftler bei Zellkulturen von Mäusen, dass ein in allen Lebewesen vorkommenden Signalweg – der so genannte MAP-Kinase-Weg – über Signalstoffe die Ausprägung verschiedener mRNA aus der selben Gensequenz regulieren kann. Kontrolliert wird der Prozess von einem Produkt des ras-Krebsgenes, eines zentralen Signalmoleküls der Zelle, welches in vielen Tumoren unkontrolliert aktiv ist.

Darüber hinaus identifizerten die Forscher das Protein Sam68, das an eine variante Exonsequenz in der prä-mRNA des CD44-Gens bindet und über den MAP-Kinase-Weg angesteuert und phosphoryliert werden kann. Diese chemische Veränderung ist entscheidend dafür, ob die Exon-Sequenz in der mRNA eingesetzt wird oder inaktiv bleibt.

"Wir haben festgestellt, dass es in der Zelle Übertragungswege gibt, die – ausgelöst durch ein Signal von außen – kontrollieren, welche Exons zu einer Sequenz für das Botenmolekül zusammengebunden werden", erläutert Nathalie Matter. "Auf molekularer Ebene fanden wir, dass ein ganz zentraler Übertragungsweg durch chemische Veränderungen die Aktivität eines Eiweißes steuert, das an Exonbereiche in Botenmolekülen binden und diese auswählen kann."

Die Hoffnung der Wissenschaftler ist nun, über solche Mechanismen neue Erkenntnisse einerseits über die Embryonalentwicklung, andererseits über die Entstehung von neurodegenerativen Erkrankungen, wie beispielsweise bestimmte Formen der Alzheimer'schen Krankheit, oder von Krebs zu erhalten.

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