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Pilzphysiologie: Kohlensaurer Krankmacher

Manche Krankheitserreger haben die Wahl zwischen einem Leben in Freiheit und einem im mühsamen und lohnenden Kampf gegen das menschliche Immunsystem. Müssen Pilze sich zwischen den Alternativen entscheiden, lassen sie sich offenbar zunächst von einem gasförmigen Boten über das Terrain informieren.
<i>Candida-albicans</i>-Wachstum bei erhöhten CO2-Konzentrationen
Der wichtigste Helfer des Übels wiegt rund 0,5 Kilogramm – wenn sie sich kurz noch 25 Nullen zwischen Komma und fünf denken – und ist ein Weltrekordhalter: Gestatten, die Karboanhydrase. Das wahrscheinlich schnellste Enzym der Welt schafft, wo andere Proteine viel gemächlicher A zu B machen, rund 600 000 Umdrehungen pro Sekunde. Mit dieser Wechselzahl könnte sie in einer Minute theoretisch an 36 000 000 Kohlendioxidmoleküle mit Wassermolekülen versehen und Kohlensäure produzieren. Falls denn überhaupt schnell genug Baumaterial herangeschafft wird.

Vornehmste Aufgabe des flinken Enzyms ist natürlich nicht, wichtigster Helfer des Übels zu sein (zu dem wir übrigens dann weiter unten erst kommen). Im Hauptberuf beschleunigt die Karboanhydrase eine der ohnehin schon schnellsten, aber auch wichtigsten Reaktionen des Lebens noch weiter: Die Umwandlung von Kohlendioxid in Karbonat und zurück. Die Karboanhydrase ermöglicht damit unter anderem die Atmung von Mensch und Tier, indem sie das im Blut wassergelöste Kohlendioxid, Abfallprodukt der Zellatmung, wieder schnell genug gasförmig und damit ausatembar macht. Täte sie dies nicht, dürften unsere Zellen irgendwie kohlensaures Wasser vom Körper nach außen transportieren – was definitiv nicht nur unästhetisch, sondern kostspielig und ziemlich unpraktikabel wäre.

Dass die Karboanhydrase in all unseren Geweben hochaktiv rotiert, ist also einer der Gründe, warum wir überhaupt atmen und leben – Menschen mit nur teilweise geschädigtem Enzymsatz leiden unter Osteoporose, schweren geistigen Behinderungen oder sterben. Mit dem Enzym können wir uns auch eine im Normalfall unerhebliche, etwas höhere Kohlendioxidkonzentration im Körper leisten, als sie in unserer Umwelt vorkommt – im menschlichen Gewebe findet sich eine CO2-Konzentration von etwa fünf Prozent, selbst in unserer Treibhausgas gefährdeten Atmosphäre sind es dagegen nur etwa 0,036 Prozent.

Und damit sind wir beim Übel. Denn genau diese Kohlendioxidkonzentrationsdifferenz zwischen außen und innen machen sich offenbar pathogene Pilze zu nutze, um Menschen von Umwelt zu unterscheiden. Diese Schlussfolgerung ziehen übereinstimmend gleich zwei Forschergruppen, die an unterschiedlichen Hefepilzarten geforscht haben – Yong Sun Bahn von der Duke-Universität sowie Torsten Klengel und Fritz Mühlschlegel von der Universität von Kent mitsamt ihren jeweiligen Kollegen.

Cryptococcus neoformans reagiert auf unterschiedliche Kohlendioxid-Konzentrationen mit deutlichen Veränderungen | Cryptococcus neoformans bei niedrigen Konzentrationen von Kohlendioxid (wie im Freiland, links) und bei höheren Konzentrationen (etwa wie im Gewebe, rechts): Die Pilze suchen Paarungspartner nur bei niedrigeren Konzentrationen – als Kohlendioxid-Sensor dient ihnen dabei im ersten Schritt das Enzym Karboanhydrase.
Das Studienobjekt von Bahn und Co, Cryptococcus neoformans, gilt als meist harmlos und gemütlich im Taubenkot hausender kleiner Pilz, der allerdings in seltenen Fällen auch einmal geschwächten Menschen gefährlich werden kann: Bei AIDS-Kranken kann er beispielsweise tödliche Hirnhautentzündungen hervorrufen. Bevor aus dem freilebenden, aber ein im Körper lebensfähiger, pathogener Pilz werden kann, müssen zunächst allerdings große Umbauarbeiten am Pilz stattfinden. Als wichtigsten Schritt sehen Forscher dabei die Bildung einer großen Schutzkapsel aus vernetzten Zuckermolekülen an, mit welcher der Kotbewohner im Körper das Immunsystem ausmanövrieren kann, nachdem er als aufgewirbelte Pilzspore in den Atemtrakt gelangt ist.

Bahns Team stellte sich die Frage, was einen eingeatmeten Pilz überhaupt dazu veranlasst, diese Zuckerkappe zu bilden, anstatt wie eine anständige Spore im Freiland auszukeimen und Paarungspartner zu finden. Ersteres statt letzteres passiert jedenfalls, dass war schnell klar, in Gegenwart von Kohlendioxid – also eben im CO2-reicheren Gewebe eines Menschen. Wie aber misst der Pilz überhaupt die CO2-Konzentration in seiner Umgebung?

Hinweise lieferte eine veränderte Variante, der die Forscher gentechnologisch die Fähigkeit geraubt hatten, ihrerseits Karboanhydrasen, die schnellen Kohlendioxidumwandler-Enzyme, zu produzieren: Die Mutante, ihr fehlte das notwendige Gen Can2, dachte auch in Gegenwart von hohen Kohlendioxidmengen nicht daran, die typische Zuckerschutzwand zu errichten, sondern benahm sich wie eine typische Taubenkot-Hefe – sie begann auszukeimen und Paarungen einzuleiten.

Wirklich gemessen wird hier beim Pilz, so Bahn und Kollegen, allerdings wohl gar nichts: C. neoformans benötigt einfach eine Karboanhydrase, um aus großen Mengen CO2 genug wasserlösliches Karbonat als Signal zu produzieren. Entsteht Karbonat nicht in ausreichender Menge – sei es, weil kein Kohlendioxid in der Umgebung war, sei es, weil das Enzym wie beim Mutanten nicht mehr funktioniert – dann wird vom Normalfall ausgegangen, der für den Pilz eben Leben und Paarung im Taubenkot heißt [1].

Auch Candida-Hefen ändern ihre Wuchsform bei CO2-Änderungen | Kohlendioxid hat dramatische Auswirkungen auf Candida-albicans-Pilze: In normaler Umgebungsluft (links) und in Kohlendioxid-Konzentrationen wie im menschlichen Körpergeweben wachsen die Hefen deutlich unterschiedlich. Wie bei dem entfernt verwandten Pilz Cryptococcus neoformans und weiteren Hefespezies wird Kohlendioxid zunächst in die biologisch aktive Karbonat-Form durch das Enzym Karboanhydrase hydratisiert. Zumindest bei Candida-Pilzen löst dies dann eine Adenylat-Zyklase-Reaktion und, über das dabei gebildete cAMP-Signal, deutliche Formveränderungen aus, die der Anpassung der Hefe an die jeweilige Umgebung dienen.
Auch für andere Hefepilze dient Karbonat über den Karboanhydrase vermittelten Umbau aus Kohlendioxid auf ganz ähnliche Weise als Signal, das normale Pilzleben zu ändern und pathogen zu werden. Dies bestätigt das zweite Forscherteam um Klengel und Mühlschlegel am Beispiel von Candida albicans, ihrerseits nur über ein paar Ecken verwandt mit C. neoformans. Die Candida-Hefe lebt im Normalfall ein unauffälliges Leben im Magen-Darm- und Urogenitaltrakt des Menschen – manchmal aber entartet der Pilz und infiziert die Haut oder die Schleimhäute etwa von Mundhöhle oder Vagina. Warum?

Die plötzliche Böswilligkeit mancher C.-albicans-Pilze geht stets mit der Bildung von Hyphen einher – langgezogene, zylindrische Zellausläufern, die harmlose Zellen in der Umgebung umschließen und per Enzymausschüttung zersetzten. Auch die Hyphenbildung von C. albicans setzt offenbar Karbonat voraus, welches unter anderem durch die Mitwirkung einer funktionsfähigen Karboanhydrase wie bei den pathogen werdenden Taubenkot-Pilzen aus Kohlendioxid produziert wird – eine auffällige Parallele zwischen den ziemlich unverwandten Pilzen Cryptococcus und Candida.

Eine weitere möglich Gemeinsamkeit zwischen den beiden Arten entdeckten die Forscher im nächsten Schritt, als sie sich fragten, wo genau das Karbonatsignal seinerseits eigentlich eingreift. Fündig wurden die Wissenschaftler bei einer gentechnisch veränderten Variante, der die Fähigkeit zur Produktion der so genannten Adenylat-Zyklase fehlte. Auch in Gegenwart von genügend Kohlendioxid und einwandfrei funktionierender Karboanhydrase bildetet die Pilze ohne diese Zyklase keine Hyphen mehr aus – und konnten somit auch nicht mehr pathogen werden [2].

Damit ist der Reaktionsweg wohl aufgeklärt, meint Klengels Team: In böswillig werdenden Candida-Hefen wird CO2 zu Karbonat umgebaut, welches die Adenylat-Zyklase anregt, die dann zur Hyphenbildung notwendige Zellbefehle gibt. Und eben jene von Klengel und Co entlarvte Zyklase scheint – womit sich der Kreis schließt – auch bei den von Bahn und Kollegen untersuchten Cryptococcus-Pilzen eine Rolle zu spielen. Denn auch bei Cryptoccocus ist die Adenylat-Zyklase-Aktivität bekanntermaßen extrem abhängig von der Karbonatkonzentration im Pilz und damit der CO2-Konzentration in der Umgebung.

Hefen, egal wie wenig eng sie verwand sind, benutzen demnach sehr ähnliche Mechanismen, um sich in ihrer wechselnden Umgebung zurechtzufinden. Neben der entwicklungsgeschichtlich uralten Adenylat-Zyklase spielt darin eben auch das schnellste Enzym der Welt eine wichtige Rolle, die Karboanhydrase. Ohne ihre Fähigkeit, die Hydratisierung von Kohlendioxid tatsächlich millionenfach zu beschleunigen, könnten wohl auch immungeschwächten Menschen kleine Hefen in Magen oder Taubenkot völlig egal sein – denn wahrscheinlich würden die Pilze nie merken, wo sie eigentlich gerade sind.

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