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Virologie: Kombinierte Attacke

Die Entwicklung eines Impfstoffes gegen die Immunschwächekrankheit Aids gestaltet sich schwierig. Neue Erkenntnisse über die Wirkungsweise von Antikörpern gegen das HI-Virus eröffnen neue Aspekte.
Der Antikörper b12 neutralisiert ein HI-Virus
Seit mehr als zwanzig Jahren fordert die Immunschwächekrankheit Aids weltweit zahllose Todesopfer – allein im Jahr 2006 starben fast drei Millionen Menschen an dieser Krankheit. Um der Seuche Einhalt zu gebieten, wäre ein wirksamer Impfstoff vonnöten, doch der lässt auf sich warten: Allzu wandelhaft und trickreich ist das HI-Virus, immer wieder findet es Mittel und Wege, sich den Angriffen des Immunsystems und der Medikamente zu entziehen und die Entwicklung eines Impfstoffes zu erschweren.

So verändert das Virus ständig seine Oberfläche, was eine ständige Anpassung eines antiviralen Wirkstoffes erforderlich macht. Zudem baut es seine Erbsubstanz in die befallenen Zellen ein und versteckt sich auf diese Weise vor dem Immunsystem. Schließlich – ein entscheidender Punkt – infiziert das Virus ausgerechnet die Zellen des Körpers, deren Aufgabe die Abwehr von Krankheitserregern ist: Immunzellen.

Ein wirksamer Impfstoff gegen den Krankheitserreger müsste diese Infektion von vorneherein verhindern. Bisher wurde immerhin eine Hand voll Antikörper entdeckt, die das Zeug dazu haben, das äußerst wechselhafte Virus in den Griff zu bekommen – sie könnten die Grundlage für einen Impfstoff sein. Um sie vielleicht einmal als Impfstoff einsetzen zu können, versuchen die Wissenschaftler herauszufinden, mit welcher Technik die Antikörper das Virus überhaupt in die Knie zwingen.

Ann Hessel und ihr Team vom Scripps-Forschungsinstitut in La Jolla nahmen nun die Arbeitsweise von b12, einem der als gegen HIV wirksam bekannten Antikörper, genauer unter die Lupe. Bisher war bekannt, dass b12 den Eintritt des Virus in die angegriffene Zelle verhindert: Der Antikörper bindet an ein Oberflächenprotein auf dem Virus, mit dem sich der Eindringling normalerweise über den CD4-Rezeptor der T-Helferzelle Zugang in die Immunzelle verschafft. Ist das Oberflächenprotein allerdings durch den Antikörper blockiert, gelingt dem Virus der Zugriff nicht.

Antikörper können aber noch mehr, als nur das Eindringen eines Virus in eine Zelle zu verhindern: Sie können das Komplementsystem, das das Immusystem in seinem Kampf gegen Fremdkörper unterstützt, aktivieren, und sie können über die so genannte antikörperabhängige zelluläre Zytotoxizität Immunzellen auf den Plan rufen, die erkrankte Zellen beseitigen.

Antikörper b12 | Antikörper b12. Die roten und blauen Bereiche markieren die Aminosäuren, in denen sich K322A und LALA vom normalen b12 unterscheiden.
Diese weiteren Wirkungsmechanismen von Antikörpern untersuchte nun das Team um Hessel an b12. Dazu verwendeten die Wissenschaftler drei verschiedene Varianten des Antikörpers: Zum einen den unveränderten b12-Antikörper und dann noch zwei Varianten, die sich von dem ursprünglichen Antikörper nur minimal, nämlich in einer oder zwei Aminosäuren im Aufbau unterscheiden. Beide Varianten waren in ihrer Funktionsweise beeinträchtigt: Die eine (K322A) war nicht in der Lage, das Komplementsystem zu aktivieren und die andere (LALA) konnte weder das Komplementsystem noch die antikörperabhängige zelluläre Zytotoxizität in Gang setzen. Im Reagenzglas verhindern aber alle drei Varianten ähnlich gut die Infektion von Zellen mit HIV.

Die Wissenschaftler spritzten nun Rhesusaffen diese Antikörper und infizierten die Tiere anschließend mit SHIV, einem Virustyp, der sowohl Eigenschaften des affenpathogenen SIV als auch des humanpathogenen HIV trägt.

Von den jeweils neun Äffchen, die mit b12 oder mit K322A immunisiert worden waren, erkrankte jeweils nur ein einziges Tier an einer SHIV-Infektion. Die Behandlung mit LALA hingegen schützte nur fünf der neun Testtiere vor einer Infektion, die vier anderen erkrankten.

Offenbar ist für einen möglichst optimalen Schutz vor einer Infektion auch die Aktivierung der antikörperabhängigen zellulären Zytotoxizität notwendig. Denn die alleinige Blockade des viralen Oberflächenantigens durch LALA vermittelte nur einen geringeren Infektionsschutz als die kombinierte Wirkung von Blockade und Aktivierung der antikörperabhängigen zellulären Zytotoxizität von b12 und K322A.

Verteidigungsmechanismen von b12 | Die grün-weißen Antikörper greifen die Viren (gelbe Kugeln) und die infizierten Zellen (große weiße, mit gelben Viren behaftete Kugeln) an.
Aus diesen Ergebnissen ergibt sich folgender Ablauf für die Wirkung von b12 bei der Abwehr einer HIV-Infektion: Die im Blut zirkulierenden Antikörper heften sich an die Viruspartikel und verhindern deren Eindringen in die Immunzellen. Mit Antikörpern markierte Viren werden von Fresszellen beseitigt. Ein paar Viren gelingt es aber dennoch, in einzelne T-Helferzellen einzudringen. Diese infizierten Zellen präsentieren dann auf ihrer Oberfläche virale Antigene, an die sich wiederum Antikörper anheften. Die so zum Abschuss markierten Zellen werden daraufhin von Immunzellen getötet (antikörperabhängige zelluläre Zytotoxizität). So verhindert der Antikörper eine Infektion, indem er gegen das Virus direkt und gegen bereits infizierte Zellen wirkt.

Der gegen HIV wirksame Antikörper b12 attackiert HIV demnach mit mehreren Mechanismen – vielleicht eine sinnvolle Kombination bei der Entwicklung eines Impfstoffes.

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