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News: Konstante Dosis

Um Patienten mit unerträglichen, oft chronischen Schmerzen Erleichterung zu verschaffen, verschreiben die behandelnden Ärzte manchmal das Opiat Morphium. Doch zwei Nachteile des Schmerzkillers verringern seinen medizinischen Einsatz: die mit der Zeit abnehmende Wirkung und das Suchtpotential. Zumindest der erste könnte aus dem Weg geräumt werden: Durch Gabe eines zweiten Wirkstoffs bleibt die schmerzstillende Wirkung länger erhalten.
Morphium und andere Opiate entfalten ihre Wirkung, indem sie an spezielle Oberflächenproteine – mu-Opiat-Rezeptoren (MOR) – auf der Zellmembran von Nervenzellen andocken. Die Rezeptoren werden aktiviert und geben das Signal weiter. Anschließend werden sie normalerweise desensibilisiert und durch Endocytose in die Zelle aufgenommen, wo sie sich regenerieren. Dann kehren sie auf die Zelloberfläche zurück, bereit für das nächste Signalmolekül.

Im Fall von Morphium gibt es jedoch eine kleine Besonderheit: Die Rezeptoren legen keine Erholungspause in den Zellen ein, sondern bleiben an der Zellhülle sitzen. Denn die Substanz kann offenbar keine Endocytose auslösen. So bleiben die Rezeptoren besetzt, und nach jeder Morphiumbehandlung stehen weniger handlungsfähige Rezeptoren zur Verfügung, die eine schmerzstillende Wirkung vermitteln können.

Die medizinisch wirksame Dosis steigt dadurch kontinuierlich an und das Suchtpotential auch. Um dem vorzubeugen, haben Wissenschaftler um Jennifer Whistler von der University of California in San Francisco den Morphiumrezeptoren ein bisschen auf die Sprünge geholfen. Zuerst in Zellkultur, dann in Tierversuchen konnte das Team zeigen, dass schon eine kleine zusätzliche Gabe des harmlosen Opiats DAMGO die Morphiumwirkung verlängert. Doch wie funktioniert dies?

DAMGO bringt die Endocytose in Schwung und bewirkt somit, dass auch der besetzte Morphiumrezeptor – der sich in diesem Zustand gern in Gruppen organisiert – in die Zelle aufgenommen wird. Für den anziehenden Effekt nutzten die Forscher die Gruppendynamik der Rezeptoren. Fängt ein noch unbesetzter MOR ein DAMGO-Molekül ab, sucht das Gespann Kontakt zu einem Morphium tragenden MOR und zieht ihn mit ins Zellinnere, wo die Rezeptoren von ihrer Last befreit und recycelt werden können.

Im Tierversuch verzögerte sich die Toleranz gegen den Schmerzkiller durch DAMGO um mindestens sieben Tage: So lange dauerte der Hitzetest, in dem die Forscher eine Wärmequelle punktförmig auf den Rattenschwanz richteten. Normalerweise ziehen die Tiere ihre Schwänze sofort aus der Gefahrenquelle, wenn sie die Wärme wahrnehmen. Vorher mit Morphium behandelt, spüren die Nager aber keinen Schmerz und bringen das Steuerruder auch nicht in Sicherheit. Die gesteigerte Endocytoseleistung bei zusätzlicher DAMGO-Gabe ließ die Morphiumwirkung auch nach sieben Tagen noch nicht abflauen.

Für Schmerzpatienten könnte sich dies als Segen erweisen, entwickelten Pharmaunternehmen einen DAMGO-ähnlichen Wirkstoff. Die einzusetzende Dosis könnte verringert werden, das Suchtpotential würde sinken und die Akzeptanz des Opiats Morphium im klinischen Einsatz steigen. Und vielleicht lässt sich dieser Mechanismus auch auf andere Präparate übertragen.

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