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News: Krankheit durchleuchtet

Sind in den Körperzellen drei statt der üblichen zwei Kopien des Chromosoms 21 vorhanden, tritt bei den betroffenen Kindern eine stark verzögerte körperliche und geistige Entwicklung ein. Wissenschaftler haben nun die genetischen Hintergründe dieser als Down-Syndrom bezeichneten Krankheit durchleuchtet.
Trisomie 21Laden...
Mit insgesamt etwa 34 Millionen Bausteinen ist das Chromosom 21 das kleinste menschliche Chromosom. Die Analyse seiner Gene ist medizinisch von großer Bedeutung, denn Kinder, die drei Kopien des Chromosoms 21 – auf Grund einer Fehlverteilung der Chromosomen während der Bildung von Ei- oder seltener auch Spermien-Zellen der Eltern – besitzen, leiden an einer der häufigsten genetischen Form der geistigen Behinderung, dem so genannten Down-Syndrom. Bereits im Mai 2000 wurde die Sequenz des menschlichen Chromosoms 21 veröffentlicht.

Allerdings ist es nur ein erster Schritt zu wissen, wie sich die genetischen Buchstaben anordnen. Ein vertieftes Verständnis der Funktion der Gene setzt eine Analyse ihrer Aktivität voraus: Wann, in welchem Umfang und in welchen Geweben wird die weitgehend immobile DNA-Sequenz eines Gens in eine mobile Form, die so genannte Boten-RNA umgeschrieben, also transkribiert, und diese wiederum in die Aminosäuresequenz eines Proteins übersetzt?

Das Verständnis des Musters der Genaktivität, der so genannten Genexpression, ist ein entscheidender Schritt zum Verständnis der Funktion der Gene auf dem Chromosom. Forscher hoffen, auf diesem Wege jene Gene zu identifizieren, die eine wichtige Rolle bei den verschiedenen Krankheitsmerkmalen wie zum Beispiel dem Down-Syndrom spielen. Dadurch könnten sich langfristig auch Möglichkeiten ergeben, die pathologischen Folgen dieser Chromosomenfehlverteilung durch entsprechende medizinische Behandlung zu verringern und beispielsweise die Lebensqualität und -dauer der Betroffenen zu erhöhen.

Zahlreiche Forschergruppen haben jetzt – komplementär mit verschiedenen Technologien – die Aktivitätsmuster der Gene auf dem Chromosom 21 entschlüsselt. Dazu mussten sie allerdings einen Trick anwenden, da eine Analyse der Genaktivität in den verschiedenen Entwicklungsstadien eines Menschen natürlich nicht direkt möglich ist: Doch inzwischen liegt neben der Genomsequenz des Menschen auch die Sequenz des Mausgenoms vor. Anhand von Vergleichen konnten die Forscher dabei feststellen, dass das Mausgenom große Ähnlichkeit mit dem menschlichen Genom hat. So finden sich auf den Maus-Chromosomen 10, 16 und 17 äußerst homologe Sequenzabschnitte zum menschlichen Chromosom 21. Die Forscher konnten somit eine Analyse der entsprechenden Genaktivitäten tatsächlich am Mausmodell durchführen.

Wissenschaftler des Max-Planck-Instituts für Immunbiologie um Bernhard Herrmann und des Max-Planck-Instituts für molekulare Genetik um Marie-Laure Yaspo erstellten gemeinsam mit französischen und amerikanischen Kollegen eine so genannte Expressionskarte genau jener Gene in der Maus, die den Genen auf dem Chromosom 21 des Menschen entsprechen.

Um die Aussagekraft ihrer Untersuchungen zu erhöhen, setzten die Forscher drei verschiedene Techniken ein: Bei der so genannten "whole-mount-in-situ-Hybridisierung" wird das Muster der Genexpression im gesamten Embryo sichtbar gemacht. Darüber hinaus wurde die Genexpression in Schnitten des Mausgehirns zwei Tage nach der Geburt detailliert untersucht – vor dem Hintergrund der besonderen Auswirkungen des Down-Syndroms auf dieses Organ. Schließlich wurde ein computerbasiertes Verfahren, der so genannte "elektronische Northern-blot", eingesetzt. Dabei wird das Muster der Genexpression aus den weltweit verfügbaren Datensätzen abgeleitet.

Eine vierte Technologie – neu entwickelt am Max-Planck-Institut für experimentelle Endokrinologie – erlaubt es, die Expressionsmuster von Tausenden von Genen in relativ kurzer Zeit weitgehend automatisch sichtbar zu machen. Sie isolierten zunächst relevante Abschnitte der entsprechenden Maus-Gene und stellten Gen-Sonden her. Über so genannte RNA-in-situ-Hybridisierungen wurden an Schnitten von Mäuseembryonen dann die Expressionsmuster detektiert. Die daraus resultierenden Informationen ermöglichen die Rekonstruktion eines Gesamtbildes der Genaktivität im Gehirn und in verschiedenen Organen. Diese Methode nutzten die Forscher, um insgesamt 6500 Gewebeschnitte aus Mäuse-Embryonen zu analysieren. Für ihren "Chromosom-21-Atlas" stellten die Forscher auch die Expressionsmuster in ganzen Embryonen dar.

Auf der Basis der eingesetzten Technologien konnten die Forscher schließlich mehrere Gene identifizieren, die an bestimmten Aspekten des Down-Syndroms beteiligt sein könnten. Dazu gehören Gene, die spezifisch im Herz exprimiert werden und die an den bei Down-Syndrom-Patienten häufig beobachteten Herzfehlbildungen mitwirken könnten. Für andere Gene wurde eine spezifische Expression in jenen Gehirnregionen beobachtet, in denen bei Down-Syndrom-Patienten ebenfalls Veränderungen beobachtet werden. Mit der vorliegenden Karte der Aktivitätsmuster jener Maus-Gene, die den Genen auf dem menschlichen Chromosom 21 entsprechen, bestehen somit gute Voraussetzungen, um den Ursachen der zahlreichen Fehlbildungen nachgehen zu können.

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