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Medizininformatik: Ein digitales Herz

Einige Forschungsgruppen haben bereits erfolgreich menschliche Organe am Computer simuliert. Dadurch lassen sich maßgeschneiderte Therapiemöglichkeiten virtuell testen, bevor man sie an Versuchstieren oder Patienten anwendet.
MRT-Scan eines menschlichen HerzensLaden...

Der 45-jährige Rainer Müller nimmt seit Kurzem immer wieder wahr, wie sein Herz kurzzeitig stolpert und stärker klopft als üblich. Obwohl er sich sportlich betätigt, schläft er schlecht und ist tagsüber häufig müde. Auf den Rat seiner Kardiologin hin führt er ein Langzeit-EKG durch. Das kleine Gerät, das die elektrische Aktivität des Herzens durch Elektroden auf der Haut aufzeichnet, trägt er über mehrere Tage am Körper. Die Auswertung ist eindeutig: Herr Müller leidet an Vorhofflimmern, einer Herzrhythmusstörung, die in den Vorhöfen des Herzens entsteht.

Mit dieser Diagnose ist er nicht allein. In Deutschland leiden aktuell etwa 300 000 Menschen an Vorhofflimmern. Zwar ist die Erkrankung nicht unmittelbar lebensbedrohlich, doch sie geht mit einem deutlich erhöhten Risiko für Schlaganfälle einher und kann zu Herzinsuffizienz führen. Darum sollte man die Störung auf jeden Fall behandeln.

Ursache dafür sind meist elektrische Impulse, die von den Lungenvenen auf das Herz übergehen und es dazu bringen, außerhalb des Rhythmus zu schlagen. Es gibt Medikamente, die solche Herzrhythmusstörungen unterbinden. Möchte man aber nicht dauerhaft Antiarrhythmika einnehmen, kann man Vorhofflimmern durch eine so genannte Katheterablation endgültig heilen. Dabei führt ein Kardiologe einen Katheter in die Leiste des Patienten und schiebt ihn durch die großen Blutgefäße bis ins Herz, um dort das krankheitsauslösende Gewebe gezielt zu vernarben. Weil Narben elektrisch isolierend wirken, ist die Störung bei den meisten derart behandelten Patienten dadurch beseitigt.

Bei anderen Personen tritt das Vorhofflimmern danach allerdings immer noch auf. Dann besteht die Herausforderung darin, die richtigen Ablationsziele zu identifizieren. Üblicherweise regen Ärzte während einer weiteren OP das Herz an mehreren Stellen durch elektrische Signale an, um die Herzrhythmusstörung gezielt auszulösen. So finden sie heraus, wo sie eingreifen müssen. Gleichzeitig müssen sie aber verhindern, dass die eingebrachten Narben das Risiko für andere Erkrankungen erhöhen.

In Zukunft könnten maßgeschneiderte Computersimulationen derartige medizinische Eingriffe für Patienten und Ärzte erleichtern. Beispielsweise ermöglicht eine Magnetresonanztomografie (MRT) es Wissenschaftlern, ein dreidimensionales Modell des Herzens zu erstellen. Durch zusätzliche Langzeit-EKG-Messungen können die Forscher das Computermodell dann an die individuelle Herzfunktion des Patienten anpassen. Mit einem solchen digitalen Zwilling lassen sich vor der OP die richtigen Ablationsziele identifizieren. Die Mediziner können zudem den Eingriff vorab am Computer vornehmen, um zu überprüfen, ob sich das Risiko für neue Herzrhythmusstörungen erhöht. Sollte das der Fall sein, passt man die Ablationsorte so lange an, bis eine optimale Therapie für den Patienten gefunden ist.

So könnte eine kardiologische Behandlung tatsächlich schon bald aussehen. Aktuell arbeiten an zahlreichen Forschungseinrichtungen Wissenschaftler unterschiedlichster Fachbereiche zusammen, um personalisierte Computermodelle menschlicher Organe zu entwickeln. Diese umfassen Mechanismen auf mikroskopischer Skala bis hin zu den Auswirkungen auf das gesamte Gewebe: Der Austausch von Ionen verursacht einen Spannungsunterschied zwischen dem Inneren der Zellen und ihrer Umgebung, wodurch sich das Gewebe zusammenzieht und das Herz zu pumpen beginnt. Indem man die Prozesse modelliert, lassen sich neben einer individuellen Behandlung auch erfolglose Wirkstoffe frühzeitig und kostengünstig ausschließen – noch bevor man mit aufwändigen klinischen Studien startet.

Computermodelle des Herzens haben eine lange Geschichte. Bereits in den 1950er Jahren entwickelten die späteren Medizin-Nobelpreisträger Alan Lloyd Hodgkin (1914–1998) und Andrew Fielding Huxley (1917–2012) ein mathematisches Konzept, das beschreibt, wie das Herz auf mikroskopischer Ebene funktioniert. Noch heute basieren die meisten Computersimulationen auf diesen bahnbrechenden Ansätzen.

Das Herz besitzt spezialisierte Zellen, so genannte Schrittmacherzellen, die in regelmäßigen Abständen elektrische Signale in Form von Erregungswellen aussenden. Weil die Membranen der anderen Herzmuskelzellen Poren enthalten, können Ionen von Zelle zu Zelle wandern und dort die elektrische Spannung beeinflussen. Generell ist das Innere der Zelle anders geladen als ihre Umgebung, Biologen sprechen von Transmembranspannung oder Membranpotenzial. Abhängig von dessen Ausprägung können sich die Ionenkanäle einer Zelle öffnen und schließen.

Gleichungen des Herzens

Solche Prozesse haben Hodgkin und Huxley durch Differenzialgleichungen modelliert. Derartige Formeln nutzt man in der Mathematik, um die Änderung einer Funktion zu beschreiben, etwa ihren zeitlichen Verlauf. Die Gleichungen besitzen zahlreiche freie Parameter, deren genauen Zahlenwert man festlegen muss. Hierfür kann man zum Beispiel in Laborversuchen die Aktivitäten der einzelnen Ionenkanäle einer Zelle bestimmen. Dabei verwenden Wissenschaftler eine extrem schmale, mit einer Flüssigkeit gefüllte Pipette, um einen Teil der Zellmembran anzusaugen, in der sich ein einziger Ionenkanal befindet. Anschließend platziert man eine Elektrode in die Pipettenflüssigkeit, wodurch sich die Ströme durch den Ionenkanal messen lassen. Mit Daten dieser so genannten Patch-Clamp-Technik kann man das mathematische Modell an den jeweiligen Ionenkanal anpassen.

Denn wie Nervenzellen besitzen Herzmuskelzellen einen charakteristischen Verlauf der Transmembranspannung, der als Aktionspotenzial bekannt ist. Das bedeutet, jede Herzmuskelzelle lässt sich durch ihr Aktionspotenzial klar identifizieren. Indem Hodgkin und Huxley einen Natriumionen- und einen Kaliumionenkanal in ihrem mathematischen Modell der Zellmembran miteinander koppelten, konnten sie den Spannungsverlauf einer Herzmuskelzelle fast vollständig erklären. Das so genannte Hodgkin-Huxley-Modell ist daher bereits ein Multiskalenmodell, das Ionenkanäle mit der nächsthöheren Ebene einer Zelle verbindet.

Schematische Darstellung des Aufbaus des menschlichen Herzens.Laden...
Schematische Darstellung des Aufbaus des menschlichen Herzens | Die Pfeile symbolisieren die Richtung des Blutflusses.

Seit den ersten Ansätzen vor 70 Jahren haben Wissenschaftler die Modelle immer weiter verfeinert und spezialisiert. So stellt man inzwischen Zellen aus unterschiedlichen Bereichen des Herzens – etwa des Vorhofs oder der Hauptkammer – durch verschiedene Gleichungen dar, die meist zahlreiche Ionenkanäle abbilden. Aktuelle biophysikalische Modelle von Herzmuskelzellen umfassen über 20 verschiedene Ionenströme, allein vier davon repräsentieren unterschiedliche Kaliumkanäle.

Allerdings kann man die Zellen im Herzmuskelgewebe nicht separat betrachten, denn sie sind nicht elektrisch isoliert, sondern beeinflussen sich gegenseitig. Aktivierte Zellen geben Ionen an ihre Nachbarn weiter, die daraufhin selbst ein Aktionspotenzial durchlaufen. So breiten sich elektrische Erregungswellen über das komplette Herz aus. Um den Prozess zu beschreiben, brauchen Forscher so genannte Reaktionsdiffusionsgleichungen, welche die nächste Stufe des Multiskalenmodells darstellen: von der Zelle zum Gewebe.

Reaktionsdiffusionsgleichungen sind partielle Differenzialgleichungen, die im Gegensatz zu gewöhnlichen Differenzialgleichungen (mit denen man Ionenkanäle modelliert) nicht bloß von einer Variablen (der Zeit) abhängen, sondern zusätzlich den räumlichen Verlauf der Transmembranspannung berücksichtigen. Damit kann man simulieren, wie sich eine Erregungsfront über das Herz ausbreitet und dann bis zur Einleitung des nächsten Schlags im natürlichen Schrittmacher wieder elektrische Ruhe herrscht.

Um die Parameter des Modells an einen bestimmten Patienten anzupassen, nutzen Forscher zum Beispiel ein Elektrokardiogramm (EKG). Indem sie Elektroden auf den Körper des Erkrankten kleben, zeichnen sie den zeitlichen Verlauf der elektrischen Spannung zwischen diesen auf. Dadurch können sie auf die Ströme rückschließen, die im Herzgewebe von Zelle zu Zelle fließen. Häufig verursachen kreisende elektrische Ströme Vorhofflimmern und andere Herzrhythmusstörungen. Mediziner können mit Hilfe des Modells herausfinden, unter welchen Umständen derartige Ströme entstehen.

Indem man den Hodgkin-Huxley-Ansatz mit den Reaktionsdiffusionsgleichungen verbindet, kann man untersuchen, wie das Verhalten der Ionen die Zellen bis hin zum gesamten Gewebe beeinflusst. So lässt sich modellieren, wie sich Änderungen auf mikroskopischer Ebene auf die Funktionsweise des Organs auswirken.

Mit einem solchen Multiskalenmodell kann man beispielsweise untersuchen, wie das Herz eines Patienten auf bestimmte Antiarrhythmika reagiert. Die chemische Substanz wirkt auf die einzelnen Ionenkanäle – also auf mikroskopischer Ebene – und soll die chaotischen Erregungen des Vorhofflimmerns beenden, die ihrerseits ein Gewebephänomen darstellen.

Seit über 20 Jahren arbeiten Forscher, darunter auch ich, am Karlsruher Institut für Technologie (KIT) an derartigen Computermodellen des Herzens. In engem Austausch mit Ärzten entwickelt unser interdisziplinäres Team aus Ingenieuren der Elektro- und Informationstechnik sowie der Mechatronik gemeinsam mit Informatikern, Physikern und angewandten numerischen Mathematikern die Simulationen unentwegt weiter.

Anstatt auf klassische Zellexperimente oder Tierversuche zurückzugreifen, können wir dadurch biochemische und physikalische Mechanismen identifizieren, die mit einer Erkrankung zusammenhängen. Außerdem arbeiten wir an personalisierten Modellen, mit denen Ärzte künftig maßgeschneiderte Behandlungen für Patienten entwickeln könnten.

Allerdings ist unser Modell extrem rechenintensiv. Um das gesamte Herz in einem Modell hinreichend fein aufzulösen, stellen wir das Organ durch ein riesiges Gitter mit mehreren Millionen Elementen dar. Wenn wir die Ausbreitung der Erregungswelle simulieren, müssen wir in jedem Berechnungsschritt ein entsprechend großes lineares Gleichungssystem lösen. Pro Herzschlag fallen bis zu 50 000 solcher Schritte an, so dass man Supercomputer braucht, um die Aufgabe zu meistern.

Erste klinische Versuche

Nicht alle Simulationen sind so aufwändig. Möchte man etwa modellieren, was mit dem Aktionspotenzial einer Herzmuskelzelle passiert, wenn man ein bestimmtes Medikament einnimmt, lässt sich das in Windeseile auf jedem haushaltsüblichen Computer berechnen. Zusammen mit Forschern aus Bordeaux, Freiburg und Graz haben wir die Software openCARP frei zur Verfügung gestellt, mit der man derartige Simulationen durchführen kann.

Die Forschungsgruppe um die Biomedizintechnikerin Natalia A. Trayanova von der Johns Hopkins University in Baltimore ist mit ihren Modellen des menschlichen Herzens besonders weit in klinische Anwendungen vorgedrungen. Die Wissenschaftler haben die so genannte OPTIMA-Methode (englisch: optimal target identification via modeling of arrhythmogenesis) entwickelt, um eine personalisierte Ablationstherapie gegen Vorhofflimmern zu planen. Sie bilden das Herz eines Patienten mittels Magnetresonanztomografie ab, bei der die Forscher das Kontrastmittel Gadolinium nutzen, das eingelagertes Bindegewebe in den Vorhöfen sichtbar macht. Damit können sie ein personalisiertes Computermodell erstellen, in dem sie versuchen, das Vorhofflimmern auszulösen. Gelingt das, identifizieren die Forscher jene Bereiche des Vorhofs, die das Flimmern verursachen und demnach behandelt werden müssen.

2019 teste die Gruppe um Trayanova ihren simulationsbasierten Ansatz an zehn Patienten, die unter problematischem Vorhofflimmern litten. Neun von ihnen konnten die Ärzte dauerhaft heilen, doch bei einem Patienten trat es während der Nachsorgezeit weiterhin episodenhaft auf. Dieser hatte vor der OPTIMA-Ablation bereits drei weitere erfolglose klassische Eingriffe gehabt. Die Ergebnisse zeigen, dass die computergestützte Methode gut funktioniert und künftig häufiger eingesetzt werden könnte.

HerzmodellierungLaden...

Die Gruppe aus Baltimore arbeitet darüber hinaus an anderen Anwendungen. Sie versuchen mit einem Computermodell herauszufinden, welche Patienten, die einen Herzinfarkt überstanden haben, einen automatischen Defibrillator benötigen. Das Gerät gibt bei Kammerflimmern einen gezielten Elektroschock ab, der das Herz in den Normalzustand zurückversetzt. Ein solcher Eingriff geht allerdings mit Risiken einher, weshalb man nur in den wirklich notwendigen Fällen darauf zurückgreifen möchte.

Aktuell machen Ärzte ihre Entscheidung von der mechanischen Leistungsfähigkeit der linken Herzkammer abhängig. Wenn diese mit jedem Schlag mehr als 35 Prozent des maximal in der Kammer vorhandenen Bluts durch die Hauptschlagader in den Körper pumpt, verzichtet man auf einen Defibrillator. Andernfalls empfehlen Ärzte dem Patienten das Gerät. Weil Kammerflimmern aber ein hauptsächlich elektrophysiologisches Problem ist, liefert die mechanische Auswurfleistung nur ein indirektes Maß für das individuelle Risiko. Daher nutzen Trayanova und ihr Team personalisierte Computermodelle, um zu prüfen, ob das Herz eines Patienten anfällig für Kammerflimmern ist.

Dabei bestimmen die Forscher mit einer Magnetresonanztomografie, wie das Herz geformt und wie groß die Infarktnarbe ist. In einer Studie mit 41 Testpersonen konnten die Wissenschaftler 2016 zeigen, dass ihr VARP-Ansatz (virtual arrhythmia risk predictor) deutlich aussagekräftiger ist als klassische Methoden.

Die Simulation von menschlichen Organen wirkt sich inzwischen auch auf die Medikamentenentwicklung aus. Die 2013 von verschiedenen Wissenschaftlern gegründete CiPA-Initiative (comprehensive in vitro proarrhythmia assay) möchte beispielsweise die Kriterien ändern, anhand derer man neue Medikamente beurteilt. Etwa gilt aktuell die Blockade eines bestimmten Kaliumkanals (IKr) als K.-o.-Kriterium für potenzielle Wirkstoffe. Zwar musste man dadurch kein Medikament mehr wegen eines erhöhten Risikos für Herzrhythmusstörungen nachträglich wieder vom Markt nehmen. Andererseits wurden durch die Regel aber höchstwahrscheinlich viele wirkungsvolle und unbedenkliche Substanzen nicht zugelassen. Die CiPA-Initiative schlägt daher vor, neue Wirkstoffe nicht ausschließlich danach zu beurteilen, wie sie einen bestimmten Kaliumkanal beeinflussen, sondern die Effekte unter anderem mit Hilfe von Computermodellen ganzheitlich zu betrachten. Wenn ein Medikament auf andere Ionenkanäle mit gegensätzlicher Rolle wirkt, kann der unerwünschte Effekt ausbleiben, wodurch das Risiko für Herzrhythmusstörungen trotz IKr-Blockade gleich bleibt oder sogar sinkt.

Vorbilder aus der Industrie

Bei Maschinen wie Flugzeugen testet man jeden neuen Prototyp vorab in Simulationen. Warum sollte man ähnliche Methoden nicht auch bei medizinischen Produkten wie Herzschrittmachern anwenden? Europäische und andere internationale Behörden, allen voran die US-amerikanische FDA (Food and Drug Administration), haben mittlerweile Richtlinien erlassen, um Computermodellierung bei der Zulassung von medizinischen Geräten zu nutzen.

Inzwischen boomt der Bereich der Computersimulation für die Medizin. Zum Beispiel hat sich das Living-Heart-Projekt rund um das Softwareunternehmen Dassault Systèmes zum Ziel gesetzt, kommerzielle Simulationen ähnlich wie in der Automobil- oder Luftfahrtindustrie zu entwickeln. Mit diesem virtuellen Herz lassen sich unterschiedliche Behandlungen und Geräte wie künstliche Herzklappen testen.

In Zukunft könnten solche Ansätze aufwändige Tierversuche und klinische Studien zumindest teilweise ersetzen. Zudem können sie dabei helfen, grundlegende krankheitsauslösende Prozesse besser zu verstehen und personalisierte Therapieansätze zu entwickeln. Ärzte können unterschiedliche Therapieformen im virtuellen Organ des Patienten in Ruhe beliebig intensiv testen und dadurch eine optimale Strategie ausarbeiten, um Erkrankungen dauerhaft zu heilen.

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  • Quellen

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Hodgkin, A. L., Huxley, A. F.: A quantitative description of membrane current and its application to conduction and excitation in nerve. Journal of Physiology 117, 1952

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Li, Z. et al.: Assessment of an In Silico Mechanistic Model for Proarrhythmia Risk Prediction Under the CiPA Initiative. Clinical Pharmacology and Therapeutics 105, 2019

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Neher, E., Sakmann, B.: Single-channel currents recorded from membrane of denervated frog muscle fibres. Nature 260, 1976

Niederer, S. A. et al.: Computational models in cardiology. Nature Review Cardiology, 2018

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Vigmond, E. J. et al.: Solvers for the cardiac bidomain equations. Progress in Biophysics and Molecular Biology 96, 2008

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