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Virotherapie: Mit Viren gegen Krebs

Viren haben einen schlechten Ruf. Ihre Fähigkeiten lassen sich aber medizinisch nutzen - mit zunehmendem Erfolg beim Kampf gegen Krebs.
Tumorzellen und Viren

Stacy Erholtz verdankt ihr Leben einer massiven Infektion mit Masernimpfviren. 2004 erhält sie die Diagnose Knochenmarkkrebs. Neun Jahre kämpft sie mit Therapien und Rückschlägen, bis sie im Juni 2013 den Masernimpfstoff in Höchstdosis erhält: 10 Millionen Impfeinheiten. Sie reagiert mit heftigen Kopfschmerzen und Fieber, doch kurze Zeit später hat ihr Körper den Kampf gegen den Krebs erfolgreich aufgenommen: Mitte April 2018 eröffnet sie die internationale onkolytische Viruskonferenz in Oxford mit einem Vortrag über ihre Heilung. »Stacy Erholtz ist ein eindrucksvolles Beispiel für das Potenzial der onkolytischen Virotherapie«, sagt Ulrich Lauer, Leiter der Forschergruppe »Virotherapie« der Universitätsklinik Tübingen. Bei dieser Form der Krebstherapie nutzen Ärzte die besonderen Eigenschaften von Viren aus, um Tumorzellen unterschiedlichster Krebsarten zu zerstören.

Denn Viren sind wahre Spezialisten, wenn es darum geht, in Körperzellen zu gelangen. Haben sie dieses Ziel erreicht, schleusen sie ihre viralen Gene in die Wirtszelle und programmieren sie um. Ab sofort produziert die infizierte Zelle massenweise neue Viren – bis sie schließlich platzt. Ein Mechanismus, den Viren in Jahrmillionen perfektioniert haben und den Forscher nun gezielt gegen Krebszellen lenken. Viren lassen sich aber nicht nur als Antitumorwaffe nutzen, sondern auch als Transportmittel: Im Rahmen von Gentherapien schleusen sie Genscheren oder Reparaturgene in Zellen, die einen Genfehler aufweisen.

In Europa sind bislang vier Arzneimittel zugelassen, die medizinisch wirksame Viren enthalten. Aber »das ist erst der Anfang«, ist Lauer überzeugt, »momentan laufen allein 30 klinische Studien zu onkolytischen Viren, und viele auch zu Gentherapien. Das ist keine Nische mehr, das wird in der Breite entwickelt.«

Vorteile und Risiken

Die Virotherapie macht sich eine Schwachstelle der Tumorzellen zu Nutze: Krebszellen sind wehrlos gegen Viren. Gesunde Zellen hingegen lösen Alarm aus, wenn sie von Viren attackiert werden. Sie schütten Interferone aus, Botenstoffe, die das Immunsystem aufrütteln und letztlich dafür sorgen, dass die Viren in Schach gehalten werden. Doch Krebszellen verfolgen eine entgegengesetzte Strategie. Sie lernen, sich für das Immunsystem unsichtbar zu machen, indem sie die gegen sie gerichtete Immunantwort unterdrücken. Denn Immunzellen sind normalerweise in der Lage, entartete Zellen zu erkennen und zu eliminieren. »Das Interferonsystem fehlt Krebszellen, andernfalls würden sie auf sich aufmerksam machen und direkt auf dem Zellfriedhof landen«, erklärt Lauer. So haben Viren – zumindest in der Theorie – leichtes Spiel mit Tumorzellen.

Die Idee, Viren im Kampf gegen Krebs zu nutzen, ist nicht neu.Bereits vor mehr als 100 Jahren beobachteten Ärzte, dass Krebsgeschwüre nach einer Virusinfektion manchmal wie von Geisterhand verschwanden. Erste Studien an Krebspatienten Mitte des 20. Jahrhunderts scheiterten allerdings. Die verwendeten Viren waren sehr aggressiv und lösten teils starke Nebenwirkungen aus. Erst vor rund 25 Jahren eröffnete die Gentechnik neue Möglichkeiten. Forscher schalten heute virale Gene aus, fügen andere ein und verändern so ganz gezielt die Eigenschaften der Viren. »Auf diese Weise steigern wir die Selektivität gegenüber Zielzellen oder verstärken die onkolytische Effizienz«, erklärt Lauer. Geforscht wird an einer ganzen Palette verschiedener Viren wie Adeno-, Retro-, oder Herpesviren sowie Masern- und Pockenimpfviren. Manche sind von Natur aus harmlos, andere werden weitgehend ungefährlich gemacht.

Allerdings stoßen Forscher auch mit modernsten Techniken an Grenzen: »Die Zellen solider Tumoren sind nicht immer einfach zu erreichen«, sagt Florian Kreppel, Leiter des Lehrstuhls für Biochemie und Molekulare Medizin der Universität Witten/Herdecke. Die Mikroumgebung verschiedener Tumoren unterscheide sich. Das Pankreas etwa ist von festem Bindegewebe umgeben, was es den Viren schwer macht, in die Tiefen des Tumors vorzudringen. »Wir müssen für jede Krebsart in einem ersten Schritt entscheiden, welche Zielzellen für eine Therapie geeignet sind«, sagt Kreppel. Statt direkt die Tumorzellen anzugreifen, kann es etwa wirkungsvoller sein, die Bindegewebszellen anzupeilen, um damit das biologische Gerüst des Tumors zu zerstören.

Eine zweite, wesentliche Komponente der onkolytischen Virotherapie ist die Aktivierung des Immunsystems. Wenn eine vireninfizierte Krebszelle platzt, werden eine Mischung aus Viren- und Tumorzellpartikeln sowie Entzündungsfaktoren frei. »Das bringt selbst das schlappste Immunsystem in Fahrt«, sagt Lauer. Im Idealfall erkennen T-Zellen, die Hauptakteure der Immunabwehr, von nun an nicht nur die infizierten Tumorzellen, sondern auch die noch nicht virusbefallenen Krebszellen und zerstören sie.

»Der größte Vorteil der Virotherapie ist diese immunstimulierende Wirkung«, sagt Kreppel, »denn unser Immunsystem hat ein Gedächtnis. Das heißt: Die Wirkung hält langfristig an, auch wenn die Viren wieder weg sind.«

Doch die Sache mit dem Immunsystem ist kompliziert. Einerseits ist es der größte Verbündete im Kampf gegen Krebs, anderseits erschwert es den Einsatz der Viren massiv. Injiziert man Viren in die Blutbahn, bleiben selbst harmlos gemachte Viren nicht unbemerkt. Denn auch unser Körper hatte Jahrmillionen Zeit zu lernen, wie man Viren abwehrt. »Ein großer Teil der Viren wird in Sekunden, längstens in Minuten eliminiert«, erklärt Kreppel das Hauptproblem des medizinischen Vireneinsatzes.

Dabei spielt es keine Rolle, ob es sich um Viren als Transportmittel für Gentherapien handelt oder um onkolytische Viren zur Krebsbehandlung. »Die Neutralisation ist ein Oberflächenphänomen: Unser Immunsystem erkennt bestimmte Signalmoleküle auf der Virushülle und reagiert umgehend«, so Kreppel. Aus diesem Grund ist bislang vor allem der Einsatz von Viren in lokal begrenzten Bereichen erfolgreich. Das in Amerika zugelassene Gentherapeutikum Luxturna spritzen Ärzte direkt ins Auge, wo gesunde Genkopien per Virus in die gendefekten Netzhautzellen gelangen. Auch das in Europa zugelassene Virotherapeutikum Imlygic, kurz T-Vec genannt, spritzt man direkt in die Hautläsionen von Patienten, die an fortgeschrittenem Melanom leiden. Es basiert auf einem mehrfach veränderten Herpesvirus.

Doch um Krebs dauerhaft zu besiegen, müssen zwingend auch möglicherweise vorhandene Metastasen vernichtet werden. Das setzt den Einsatz der Viren über die Blutbahn voraus. Das Gleiche gilt für Gentherapien, die Krankheiten des Muskel- oder Nervensystems heilen sollen. Aus diesem Grund wird intensiv daran geforscht, das Immunsystem auszutricksen, damit die Viren ihr Ziel ungehindert erreichen können.

Kreppel etwa forscht an einer Tarnkappe, welche die Oberfläche der Viren kaschieren soll. »Wir verändern die Oberflächenstruktur der Viren, so dass das Immunsystem nicht mehr getriggert wird.« Das gelingt durch genetische und chemische Veränderungen, damit die Virushülle neue Abschirmmoleküle bildet. Die Neutralisation der Viren wurde im Mausmodell auf diese Weise bereits drastisch reduziert.

Ein anderer Weg ist der über Medikamente. »Wenn wir die Immunabwehr für 10 Tage lahmlegen, gewinnen wir ein Zeitfenster, in dem Viren ihr Ziel sicher erreichen«, sagt Lauer, räumt aber ein: »Vielleicht ist eine Monotherapie mit onkolytischen Viren nicht ausreichend, um die raffinierten Abwehrstrategien der unterschiedlichsten Tumorarten sowie des Immunsystems zu durchbrechen.« Erfolg versprechend scheint hingegen die Kombination verschiedener Therapien. In ersten klinischen Versuchen verstärkten onkolytische Viren etwa eine Therapie mit so genannten Checkpoint-Inhibitoren deutlich. Diese Medikamente helfen dem Immunsystem, zu seiner Schlagkraft gegen Krebszellen zurückzufinden, indem die krebszellvermittelte Blockade aufgehoben wird. Die neuen Therapien gegen Krebs und andere Leiden wecken Hoffnung. Die »sind berechtigt«, findet Kreppel, »aber wir stehen erst am Anfang.«
30/2018

Dieser Artikel ist enthalten in Spektrum - Die Woche, 30/2018

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