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News: Molekularer Nahkampf

Dass einige Antibiotika die Protein-Biosynthese in bakteriellen Ribosomen blockieren, war schon seit längerem bekannt - nicht aber der genaue Mechanismus. Forscher konnten jetzt die Struktur der größeren Ribosomen-Untereinheit des Bakteriums Deinococcus radiodurans in Wechselwirkung mit jeweils fünf klinisch relevanten Antibiotika bestimmen - Erythromycin, Roxithromycin und Clarithromycin sowie Chloramphenicol und Clindamycin. Damit kann wahrscheinlich die Ausprägung von Resistenzen gegen Antibiotika erschwert und umgekehrt die bisher sehr langwierige und teure Entwicklung neuer Antibiotika vereinfacht werden.
Ribosomen sind die Orte der Proteinbiosynthese in der Zelle und gleichzeitig komplexe Makromoleküle. Dot wird der genetische Code - die Bauanleitung der Proteine - übersetzt. Ribosomen bestehen aus zwei unabhängigen, unterschiedlich großen Untereinheiten, die verschiedene Funktionen bei der Protein-Biosynthese erfüllen. Die kleinere der beiden ist wesentlich für die Übersetzung des genetischen Codes zuständig, während die größere Untereinheit in der so genannten Peptidyltransferase-Reaktion die einzelnen Aminosäuren zu einer langen Kette zusammenfügt und schließlich zu einem globulären Proteinmolekül verknäuelt.

Die Produktion der Aminosäurekette findet in der größeren Ribosomen-Untereinheit in einem Tunnel statt, dort ist sie vor enzymatischen Angriffen geschützt. Die zentrale Rolle des Ribosoms bei der Protein-Biosynthese macht es zugleich zu einem bevorzugten Angriffspunkt vieler Antibiotika – bakterienhemmende oder -tötende Wirkstoffe - sowie Cytostatika – tumorhemmende Wirkstoffe. Einzelheiten des Wirkmechanismus waren jedoch bisher unbekannt.

Chloramphenicol, Clindamycin und Erythromycin sind einige der Antibiotika, die gegen das zu trauriger Popularität gelangte Anthrax-Bakterium Bacillus anthracis eingesetzt werden können. Darüber hinaus werden diese so genannten Makrolide-Antibiotika zur Bekämpfung einer Vielzahl bakterieller Infektionen verwendet, von Akne bis Syphilis.

Anhand früherer Forschungen war bereits bekannt, dass Erythromycin die Peptidyltransferase-Reaktion erst nach der Bildung einer kurzen Aminosäurekette unterbindet. Dem Team um Ada Yonath von der Max-Planck-Gesellschaft in Hamburg gelang jetzt zusammen mit der Arbeitsgruppe von Francois Francesi vom Max-Planck-Institut für molekulare Genetik in Berlin die Aufklärung der Antibiotika-Wirkung bis hin zu atomaren Details.

Die Struktur der größeren Ribosomen-Untereinheit im Komplex mit Erythromycin sowie mit den zwei anderen Makroliden Roxithromycin und Clarithromycin zeigt, dass diese Antibiotika den Tunnel der größeren Untereinheit blockieren, durch den alle Proteine hindurch gefädelt werden. Die Protein-Synthese wird dann vorzeitig abgebrochen.

Chloramphenicol ist sehr wirkungsvoll in der Behandlung eines breiten Spektrums bakterieller Infektionen, einschließlich schwerer anaerober Infektionen. Clindamycin wird unter anderem zur Bekämpfung anaerober Infektionen und Cocci-Bakterien sowie zur Behandlung von Pneumocystis induzierter Lungenentzündung von AIDS-Patienten verwendet. Beide Antibiotika binden direkt im Peptidyltransferase-Zentrum des Ribosoms.

Die Strukturen der ribosomalen Untereinheit mit Clindamycin und Chloramphenicol bestätigen die Vermutung, dass diese Antibiotika die Protein-Biosynthese durch "molekulare Mimikry" unterbrechen: Sie besetzen nämlich Bereiche, die denen von zelleigenen Aminosäuren ähnlich sind, und werden deshalb durch das Ribosom gebunden. Da sie aber naturgemäß keine Peptidbindung eingehen können, bringen sie die Peptidyltransferase-Reaktion zum Stillstand – und das Bakterium wird somit getötet.

Der größte Teil der Antibiotika wird heute nicht gegen bakterielle Infektionen eingesetzt, sondern zur Produktion und Konservierung von Nahrungsmitteln. Als unmittelbare Folge sind viele Erreger in zunehmenden Masse multi-resistent gegen eine große Zahl verschiedener Antibiotika. Schon in den fünfziger Jahren begünstigte diese Resistenz den Ausbruch der bakteriellen Ruhr in Japan, ausgelöst durch multi-resistente Stämme von Shigella dysenteriae, eine Infektion, die noch immer jährlich etwa 600 000 Tote weltweit fordert. Das Problem der Antibiotika-Resistenz ist inzwischen so signifikant, dass die Weltgesundheitsorganisation (WHO) von einer weltweiten Gesundheitskrise spricht.

Üblicherweise vergehen nicht mehr als ein bis zwei Jahre nach der Einführung eines neuen Antibiotikums, bis die ersten resistenten Erreger auftreten. Die Entwicklung neuer Antibiotika kann daher mit der zunehmenden Verbreitung resistenter Bakterienstämme kaum Schritt halten: In den letzten 30 Jahren ist nur eine neue Wirkstoffklasse auf den Markt gekommen.

Die Aufklärung der Struktur der großen ribosomalen Untereinheit in Verbindung mit verschiedenen Antibiotika, und damit die Kenntnis der Wechselwirkung zwischen Antibiotika und Ribosomen, erlauben es nunmehr, die langwierige und kostenintensive Entwicklung neuer Medikamente deutlich zu beschleunigen und zu vereinfachen.

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