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Wundheilung: Die heilende Superkraft der Mundschleimhaut

Wunden im Mundraum heilen besonders schnell und meist spurlos ab. Die zu Grunde liegenden Mechanismen könnten Forschern dabei helfen, Medikamente für chronische Wunden und Narben zu entwickeln.
Mundschleimhaut unter dem Mikroskop

In Bethesda, Maryland, machten sich 30 gesunde Menschen auf Schmerzen gefasst. Forscherinnen und Forscher der US-amerikanischen National Institutes of Health führten eine Biopsie durch: Sie stanzten den Teilnehmern je drei Millimeter tief kreisrund Material aus der Wangeninnenseite heraus. Zusätzlich entnahmen sie ihnen eine Hautprobe knapp unterhalb der Achsel. Einige Zeit später schauten sich die Wissenschaftler die Wunden an Wangen und Haut noch einmal an. Der Unterschied zwischen den beiden verletzten Stellen war bemerkenswert: Die Wunden im Mund hatten sich innerhalb weniger Tage geschlossen. Die Schnitte am Arm hingegen bestanden auch nach zwei Wochen noch.

Die Versuchsergebnisse, die im Jahr 2018 veröffentlicht wurden, kamen nicht unerwartet. Dass die Mundschleimhaut schneller heilt als die Haut an Rumpf und Extremitäten, ist kein Geheimnis. »Schneidet man sich in die Haut, dauert es über eine Woche, bis der Schnitt geheilt ist«, sagt die Leiterin des Experiments, Maria Morasso. Die Biologin arbeitet am National Institute of Arthritis, Musculoskeletal and Skin Diseases in Bethesda. »Wenn man sich auf die Wange beißt, mag das ziemlich weh tun, aber am nächsten Tag findet man die Verletzung schon nicht mehr.« In der Mundhöhle sind rasche Reparaturen sicherlich von Vorteil: Einerseits könnten Verletzungen durch Kaubewegungen weiter gereizt werden. Andererseits gedeihen die im Mundraum zahlreich vorkommenden Bakterien und Mikroben prächtig in den Schleimhautrissen.

Trotzdem hatte die Bethesda-Studie einen Sinn: Die Forscherinnen und Forscher hoffen dem Geheimnis der Heilkräfte des Munds ein Stück näher zu kommen. Das Wissen um die außergewöhnliche Wundheilung könnte Ärzten dabei helfen, chronische Wunden zu heilen. Sogar die unerwünschten Effekte, die der normale Heilungsprozess der Haut mit sich bringt, könnten gestoppt werden.

Manchmal heilt verletzte Haut zu langsam oder gar nicht mehr ab. Solche chronischen Wunden stellen eine enorme Belastung für die Gesundheitssysteme dar: Allein in den Vereinigten Staaten sind schätzungsweise 6,5 Millionen Menschen betroffen. Mit zunehmendem Alter steigt das Risiko für chronische Wunden. Auch Diabetes und Fettleibigkeit machen Wundheilungsstörungen wahrscheinlicher. Die Behandlung chronischer Wunden stellt Mediziner oft vor eine Herausforderung – eine, die in einer alternden Bevölkerung mit immer häufiger auftretendem Typ-2-Diabetes nur noch größer wird.

Serie: Gesund im Mund

Ob beim Sprechen, Essen, Lächeln oder Küssen: Unser Mund ist quasi pausenlos in Bewegung. Wie wichtig es ist, dass er gesund bleibt, fällt vielen trotzdem erst dann auf, wenn sich die ersten Wehwehchen bemerkbar machen wie Karies, Zahnfleischentzündungen oder fiese Aphten. Dabei kann die Mund- und Zahnpflege weit reichende Konsequenzen für den gesamten Körper haben – selbst mit Erkrankungen wie Alzheimer, Herzleiden und Covid-19 wird sie inzwischen in Verbindung gebracht. Wie eine optimale Mundhygiene aussieht, welchen Beitrag das orale Mikrobiom leistet und was die Mundschleimhaut so besonders macht, erfahren Sie in unserer Serie »Gesund im Mund«:

Wie Narben entstehen

Nicht immer heilt die Verletzung spurlos ab. Fast jeder Mensch hat irgendwo eine Narbe. Manche Narben sind harmlos, andere bereiten ihren Trägern Probleme: Narben, die nach größeren Operation oder schweren Verbrennung an einer besonders sichtbaren Stelle des Körpers wie dem Gesicht entstanden sind, können die Betroffenen stigmatisieren. Ausgeprägte Narben können zudem die Funktion des betreffenden Körperteils einschränken.

Dass Verletzungen im Mundraum in der Regel keine Narben hinterlassen, hat laut Phil Stephens einen evolutionären Grund. »Wenn Sie ein Höhlenmensch mit einer großen Wunde am Arm sind, hinterlässt diese sicherlich eine Narbe«, sagt der Zellbiologe von der Cardiff University. »Aber wenn die Narbe in Ihrem Mund ist und Sie nicht essen können – dann ist es aus mit Ihnen.« Er erklärt, dass Bindegewebszellen, so genannte Fibroblasten, die Heilung vorantreiben, indem sie stützendes Gewebematerial in das Wundbett einlagern. Allerdings betten die Zellen die Gewebefasern schludrig in die Haut ein – statt verheilter Haut bleibt Narbengewebe zurück. Im Mundraum dagegen bauen die Zellen ihr Stützmaterial akkurat in das umgebende Gewebe ein. Die Verletzung heilt narbenfrei aus.

»Unter dem Mikroskop sehen sich die Zellen der Haut und der Mundschleimhaut sehr ähnlich, aber genetisch sind sie wirklich unterschiedlich«(Luisa DiPietro, Professorin für Zahnmedizin)

Fachleute nahmen zunächst an, dass die überlegene Heilungsfähigkeit des Mundraums etwas mit seinem spezifischen Milieu zu tun haben müsste. Einige vermuteten, der Speichel könnte den Heilungsprozess der Mundschleimhaut fördern. Wahrscheinlich spielen die im Speichel vorhandenen Wachstumsfaktoren immer noch eine Rolle in der Wundheilung, sagt Luisa DiPietro, Professorin für Zahnmedizin an der University of Illinois in Chicago. Mittlerweile konzentriert sich die Wissenschaft jedoch vermehrt auf die Eigenarten der Mundschleimhautzellen. Seit Mitte der 1990er Jahre ist bekannt, dass sich Zellen aus der Mundhöhle anders verhalten als Hautzellen. Dafür sprechen auch Genanalysen, die in den letzten Jahren durchgeführt wurden. »Unter dem Mikroskop sehen sich die Zellen der Haut und der Mundschleimhaut sehr ähnlich, aber genetisch sind sie wirklich unterschiedlich«, sagt DiPietro.

Mitunter stoßen auch die Heilungskräfte der Mundhöhle an ihre Grenzen. Tatsächlich hat DiPietro eine kleine Narbe auf der Innenseite ihrer Wange – das Überbleibsel eines Fahrradunfalls im Teenageralter, bei dem ihr mehrere Zähne ausgeschlagen wurden. »Wenn man erhebliche Schäden hat, ist alles möglich«, sagt sie. Dennoch ist sie fasziniert von den Mechanismen, die die nahezu perfekte Regeneration steuern. Ihre Forschungsgruppe entdeckte, dass Entzündungsreaktionen im Mundraum abgeschwächter stattfinden als in der Haut. Obwohl Entzündungen für die Heilung unerlässlich sind – Makrophagen, die Fresszellen des Immunsystems, zerkleinern abgestorbene Zellen und scheiden Moleküle aus, die die Gewebereparatur fördern –, nehmen sie DiPietro zufolge in der Haut normalerweise überhand. »Das mag eine Art Versicherung gegen Infektionen sein. Allerdings geht sie auf Kosten einer gewissen Gewebeschädigung.«

Ihre Arbeitsgruppe stellte außerdem fest, dass sich Wunden im Mund und in der Haut in ihrer Blutversorgung unterscheiden. Ist der Körper verwundet, bilden sich vermehrt Blutgefäße, die das verletzte Gewebe mit Sauerstoff und anderen Nährstoffen versorgen. Dieser Prozess wird Angiogenese genannt. Die Wissenschaftler um DiPietro fanden heraus, dass sich nach Verletzungen im Mundraum vergleichsweise weniger Blutgefäße bildeten, die dafür aber schneller reiften. In der Haut entstanden dagegen zwar schnell viele Gefäße – diese waren jedoch nicht so funktionsfähig. Wie auch im Fall von Entzündungen scheine die Angiogenese in der Haut nach einer Verletzung zu enthusiastisch zu sein, sagt DiPietro. Infolgedessen verlangsamt die schnelle Bildung neuer Blutgefäße die Wundheilung der Haut sogar.

Ewige Jugend

In Bethesda führten die Biologin Morasso und ihr Team Genanalysen von den Gewebeproben ihrer Versuchspersonen durch. Die Ergebnisse verblüfften sie: Nach der Hautverletzung wurden die für die Reparaturen zuständigen Gene SOX2 und PITX aktiviert. In der Mundschleimhaut waren sie bereits vor der Verletzung aktiv – und zahlreicher vorhanden. Den Ergebnissen zufolge ist die Mundschleimhaut offenbar jederzeit bereit, sich zügig zu regenerieren. »Mundgewebe scheint – auf molekularer Ebene – auf Heilung ausgelegt zu sein«, sagt Morasso.

Laut der Molekularbiologin Tanya Shaw vom King's College London könnten all diese Unterschiede auf den jeweiligen embryonalen Ursprung von Haut und Mundschleimhaut zurückzuführen sein. Das Gewebe der Mundhöhle stammt von embryonalen Zellen ab, die als Neuralleiste bezeichnet werden. Im Gegensatz dazu entstehen die Bindegewebszellen unter der Hautoberfläche aus einem anderen Gewebe, dem Mesoderm. »Es gibt ein paar Hinweise darauf, dass die Zellen der Neuralleiste weniger reaktiv sind, so dass sie möglicherweise die Entzündungsreaktion dämpfen«, sagt Shaw. Die Ähnlichkeiten zwischen der Mundschleimhaut und embryonalem Gewebe, das ebenfalls schnell und ohne Narbenbildung heilt, sind kaum zu leugnen. Sie deuten auf einen möglichen »Anti-Aging-Mechanismus« im Mund hin.

Könnte die Mundhöhle also ein Jungbrunnen sein? Vor mehr als einem Jahrzehnt verglichen der Zellbiologe Stephens und seine Kollegen Haut- und Mundschleimhautzellen derselben Patienten. Dabei stellten sie fest, dass das Gewebe im Mundraum molekularbiologisch gesehen tatsächlich jünger war. In den Schleimhautzellen waren die Chromosomenenden, die Telomere, länger als in den Hautzellen. Telomere bestehen aus sich wiederholenden DNA-Sequenzen, die nicht für bestimmte Gene codieren, und werden mit jeder Zellteilung ein wenig kürzer.

Kurze Zeit später lieferten die Wissenschaftler aus Cardiff eine mögliche Erklärung für ihre Entdeckung. Unter den zahlreichen Zellen der Mundschleimhaut finden sich nicht nur Schleimhautzellen, sondern auch ihre Vorläuferzellen - Stammzellabkömmlinge, aus denen mehrere Gewebearten hervorgehen können. Diese Zellen seien nicht nur ewig jung, sondern wirkten auch stark immunsuppressiv und antibakteriell, sagt Stephens. Damit könnten sie ebenfalls zur außerordentlichen Wundheilung der Mundhöhle beitragen.

Medikamente könnten die Narbenbildung aufhalten

Das wachsende Verständnis für die Heilfähigkeiten der Mundhöhle ebnet den Weg für neue Behandlungsmöglichkeiten. Angepasste Antiangiogenese-Medikamente, die der Gefäßbildung bei Krebspatienten entgegenwirken, könnten die Narbenbildung nach Operationen verhindern. Zudem wären Medikamente denkbar, die die Reparaturgene aktivieren. Diesen Ansatz verfolgte Morasso in einem Experiment mit Mäusen: Tiere, die das Gen SOX2 in ihren Hautzellen überexprimierten, heilten tatsächlich schneller als solche ohne Genüberschuss.

Stephens ist skeptisch gegenüber Hauttherapien, die nur in einen Signalweg der Wundheilung eingreifen. Dieser Ansatz hat sich in der Vergangenheit als tückisch erwiesen: Vor zehn Jahren hatten Forscherinnen und Forscher der University of Manchester ihre Hoffnungen auf das von ihnen entwickelte Präparat Avotermin gesetzt – ein gentechnisch hergestellter Wachstumsfaktor (TGF-β3). Im Tierversuch hatte Avotermin die Wundheilung erfolgreich beschleunigt, und auch erste Studien an Menschen sahen viel versprechend aus. Doch in der Phase-III-Studie konnte das Medikament die Narbenbildung verglichen mit einem Placebo nicht verringern. Nach Bekanntgabe der Studienergebnisse im Februar 2011 stürzten die Aktien des beteiligten Pharmaunternehmens ab.

Warum die Therapie zuletzt gescheitert ist, blieb bislang unklar. Zwar reguliert der TGF-β-Signalweg, an dem Avotermin angesetzt hat, nachweislich die Wundheilung. Stephens glaubt aber, dass die Narbenbildung allein über diesen Weg nicht aufgehalten werden kann. »Wenn man nur ein einziges Molekül verfolgt, ist es sehr unwahrscheinlich, dass der Ansatz funktioniert«, sagt Stephens. »Dann wird es einen Ausgleich durch ein anderes Molekül oder einen anderen Signalweg geben.«

Stattdessen schlägt er vor, Narben oder chronische Wunden mit einer Reihe von Molekülen zu behandeln, die auch die Wundheilung in der Mundhöhle beschleunigen. Möglich wäre, Mundschleimhautzellen direkt auf das verletzte Gewebe aufzutragen. Allerdings wäre es sehr wahrscheinlich, dass der Körper die fremden Zellen abstößt. Zudem ist eine solche Zelltherapie immer auch mit hohen Kosten verbunden.

Deshalb sollte man nicht die Zellen selbst, sondern die von ihnen ausgeschütteten Stoffe verwenden, erklärt Stephens. Sein Team in Cardiff hat beobachtet, dass winzige Bläschen, die Exosomen, zum Wundheilungsprozess beitragen könnten. Die kleinen Partikel werden von den Stammzellen der Mundschleimhaut ausgeschüttet und dienen unter anderem der Mikrobenabwehr. Auch in den Ergebnissen von Wissenschaftlern der University of Pennsylvania tauchen die Exosomen auf. Exosomenhaltige Medikamente, so hofft Stephens, könnten die Narbenbildung verringern, die Heilung von chronischen Wunden beschleunigen und Wundinfektionen verhindern. Bevor ein solches Präparat jedoch an Menschen getestet werden kann, muss es sich zunächst in Tiermodellen als wirksam erweisen – idealerweise an Schweinen, deren Haut der des Menschen ähnelt.

Klinisch zugelassene Hauttherapien, die sich an der Wundheilung im Mundraum orientieren, sind vielleicht noch ein ferner Gedanke. DiPietro aber ist begeistert darüber, wie viele Wissenschaftler sich dem Forschungsbereich bereits jetzt widmen. Sie erhofft sich nicht nur Therapiemöglichkeiten, die eine Wundheilung ohne Narbenbildung möglich machen, sondern träumt auch davon, defekte Hautstellen zügig erneuern zu können. Ähnlich wie bei einem Salamander, dem seine Gliedmaßen nachwachsen. »Die Mundschleimhaut birgt die große Hoffnung, dass der Mensch fähig ist, sich regenerativ zu heilen«, sagt sie. »Ich glaube, sie könnte wirklich der Schlüssel sein.«

Dieser von »Spektrum.de« übersetzte Artikel ist Teil von »Nature Outlook: Oral health«, einer redaktionell unabhängigen Beilage, die mit finanzieller Unterstützung Dritter produziert wurde.

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