Wenn ich mich mit alten Schulfreunden austausche, werde ich gelegentlich gefragt: »Du bist doch klinischer Genetiker? Was findest du denn genau in der DNA der Menschen?« Viele denken dabei vor allem an Fehler in Genen, die für Proteine codieren, wodurch Letztere ihre Funktion verlieren. Und tatsächlich sind solche Aspekte gut untersucht und bilden die Grundlage der klassischen Humangenetik.

Aber die Wahrheit ist viel komplexer und viel spannender. Denn nur ungefähr zwei Prozent unseres Genoms bestehen aus Bauplänen für Proteine. Den riesigen Rest, also 98 Prozent, hielt man lange für eine Art evolutionären Ballast, für »Junk-DNA«. Der irreführende Begriff hat meinen Beruf und die Diagnostik jahrzehntelang geprägt und möglicherweise vielen Patientinnen und Patienten eine Erklärung für ihre Krankheit vorenthalten.

Heute wissen wir, dass diese vermeintlich nutzlose DNA alles andere als Müll ist. Sie enthält Schalter, Signale und Strukturelemente, die bestimmen, wann und wo Gene aktiv werden. Und immer deutlicher zeigt sich: Mutationen in solchen Bereichen können genauso Krankheiten verursachen wie Mutationen in den Genen selbst. Doch weil die Fachwelt das lange nicht verstanden hat, hat sie diese Teile des Erbguts auch nicht systematisch untersucht. Mein Team und ich versuchen, das zu ändern.

Als ich meine medizinische Ausbildung begann, erschienen die genetischen Zusammenhänge im Wesentlichen logisch und klar strukturiert: Ein Gen ist defekt, dadurch fällt ein Protein aus – und oft wird man dadurch krank. Ein einfaches, mechanistisches Konzept, das viele der bekannten Erbkrankheiten gut erklärt. Aber in der täglichen Arbeit als klinischer Genetiker merkte ich schnell, dass die Realität oft anders aussieht.

Viele Patientinnen und Patienten kommen zu uns mit Symptomen, die eine genetische Ursache vermuten lassen: schwere Entwicklungsstörungen, Epilepsien, periphere Neuropathien, angeborene Fehlbildungen. Wir untersuchen ihr Erbgut heute mit modernsten Methoden, einschließlich der Sequenzierung des gesamten Genoms. Hierbei wird die Reihenfolge aller drei Milliarden DNA-Bausteine, genannt Nukleotide, bestimmt. Dadurch hoffen wir, die krankheitsverursachenden Mutationen zu entdecken. Bei etwa 30 bis 50 Prozent der Patienten gelingt das. Doch in vielen Fällen finden wir keine eindeutige Erklärung im Erbgut.

Mutationen in nur zwei Prozent der DNA liefern nicht alle Antworten

Woran liegt das? Ein Teil der Erkrankungen hat möglicherweise gar keine genetische Ursache, aber das kann kaum alle Fälle erklären. Für die übrigen dieser Patienten ergeben sich vor allem zwei Möglichkeiten: Entweder suchen wir an der falschen Stelle – oder wir verstehen einen Großteil der DNA nicht gut genug, um subtile und dennoch entscheidende Mutationen zu erkennen. Beide Gründe können je nach Einzelfall zutreffen und gehen auf denselben Hintergrund zurück: Die zwei Prozent des Genoms, die für Proteine codieren, lassen sich mit den Zutaten eines Kochrezepts vergleichen. Das eigentliche Rezept – wann etwas erhitzt, hinzugefügt oder gemischt wird – findet sich allerdings im nichtcodierenden Teil, in den restlichen 98 Prozent.

Beispiele für solche genetischen Steuerelemente sind Enhancer, Promotoren, regulatorische RNAs oder Chromatinstrukturen – sie beeinflussen alle die Aktivität der Gene. Wenn ein derartiger Schalter defekt ist, hilft es nichts, wenn der davon angesteuerte Erbfaktor selbst intakt ist. Könnten also Mutationen in Schaltern und Regulatoren das Rätsel der bislang unerklärten Krankheiten lösen oder zumindest zur Lösung beitragen?

Einzelne Gene werden in präzisen Mustern an- und abgeschaltet

Mein Team und ich beschäftigen uns am Erasmus MC Universitätsklinikum in Rotterdam vor allem mit dem menschlichen Gehirn, einem der komplexesten Organe der Natur. Während dessen Entwicklung entstehen Milliarden Nervenzellen, die an präzise festgelegte Orte wandern, sich vernetzen und spezialisieren. Jede dieser Zellen nutzt immer nur einen bestimmten Teil ihres Erbguts. Dafür werden einzelne Gene in präzisen Mustern an- und abgeschaltet, manchmal nur für Sekunden oder in winzigen Unterregionen des sich entwickelnden Gewebes.

Wie das Gehirn seine Gene steuert – und warum es so viele Schalter braucht

Solche Muster entstehen nicht durch die Gene allein, sondern durch regulatorische Elemente wie Enhancer. Manche dieser Schalter sitzen direkt neben dem jeweiligen Gen, andere sind Zehntausende DNA-Basen entfernt. Einige überbrücken derart große Abstände mithilfe von Schleifenstrukturen, die sich im dreidimensional aufgewickelten Chromatin bilden – jenem aus DNA und Proteinen bestehenden molekularen Komplex, als der das Erbgut im Zellkern vorliegt. Und viele von ihnen sind streng zeitlich begrenzt nur in bestimmten Phasen der Gehirnentwicklung aktiv.

Wenn ein Enhancer mutiert ist, kann es dazu führen, dass sonst völlig intakte Gene nicht mehr richtig aktiv werden. Die Folgen sind manchmal dramatisch. Und doch bleibt eine solche Mutation bei einer klassischen Patienten-DNA-Analyse meist unsichtbar – weil wir vieles über die Schalter noch nicht wissen, etwa ihre Lage im Genom oder ihre Funktion.

Um nichtcodierende Mutationen zu verstehen, müssen wir zunächst erkennen, wo sich die wichtigsten regulatorischen Elemente im Genom überhaupt befinden. Genau hier lag lange ein zentrales Problem der Genomforschung. Indirekte Hinweise darauf liefern sogenannte epigenetische Marker. Überwiegend sind das bestimmte Atomgruppen, die sich an jene Histonproteine anheften, um die sich wiederum die DNA im Chromatin wickelt. Sie steuern, ob ein DNA-Abschnitt aktiv ist, sagen uns aber nicht mit Sicherheit, ob er tatsächlich als Enhancer wirkt und die Genexpression reguliert.

Um diese Lücke zu schließen, nutzten wir eine experimentelle Technik namens ChIP-STARR-seq. Die Methode erlaubt es, Tausende potenzieller regulatorischer Elemente parallel und direkt auf ihre Funktion zu testen, anstatt sich nur auf indirekte Hinweise zu verlassen. Der entscheidende Vorteil besteht darin, dass wir damit die Aktivität der DNA-Abschnitte experimentell messen können. Vereinfacht gesagt isolieren wir zunächst aus neuronalen Vorläuferzellen DNA-Regionen, die epigenetische Aktivitätsmarker tragen und daher Kandidaten für regulatorische Elemente darstellen. Diese Abschnitte bauen wir anschließend in ein sogenanntes Reportersystem ein, das ein messbares Signal erzeugt, falls der jeweilige Abschnitt tatsächlich als Enhancer aktiv ist.

Eine Funktionskarte von 140 000 Schaltern im menschlichen Gehirn

Das testen wir in Zellen, die jenen während der frühen menschlichen Gehirnentwicklung möglichst ähnlich sind. So können wir direkt beobachten, welche DNA-Elemente in einem biologisch relevanten Kontext eine regulatorische Funktion besitzen und wie stark sie die Genaktivität beeinflussen. Die Ergebnisse lassen sich nicht nur als Liste potenzieller Enhancer darstellen, sondern auch als Funktionskarte regulatorischer Elemente.

Mit dieser Methode konnten wir mehr als 140 000 aktive regulatorische Elemente identifizieren. Damit entstand die bislang umfassendste funktionelle Karte von Enhancern im menschlichen Gehirn, die wir 2025 in der renommierten Fachzeitschrift »Cell« veröffentlichten. Die Karte zeigt detailliert, welche regulatorischen Schalter im sich entwickelnden Gehirn wo aktiv sind, wie stark ihre Wirkung ist und welche Transkriptionsfaktoren sich an sie binden. Letztere ermöglichen die Abschrift eines Gens in Boten-RNA und damit den ersten Schritt auf dem Weg zur Herstellung des entsprechenden Proteins. Darüber hinaus erlaubt die Karte Einblicke in die räumliche Organisation dieser Elemente im Genom und macht deutlich, wie sich neuronale Enhancer von denen anderer Zelltypen unterscheiden.

Besonders wichtig ist, dass die Karte es uns erlaubt, nichtcodierende Mutationen in einen biologischen Zusammenhang einzuordnen und zu beurteilen, ob sie möglicherweise krankheitsrelevant sind. Damit hatten wir einen Datenschatz in der Hand, der nicht nur grundlegende Einblicke in die Mechanismen der Gehirnentwicklung ermöglicht, sondern auch eine entscheidende Basis für zukünftige klinische Anwendungen schafft.

Doch selbst eine Karte mit der Funktion von mehr als 140 000 Enhancern löst noch nicht ein weiteres zentrales Problem der Genomforschung. Ein einzelner Enhancer kann aus Hunderten von Basenpaaren bestehen. Innerhalb dieser Sequenz gibt es oft kurze Abschnitte, die eine besonders wichtige Rolle spielen, etwa weil dort Transkriptionsfaktoren andocken. Andere Bereiche hingegen können sich verändern, ohne dass dies die Aktivität des Enhancers wesentlich beeinflusst. Die große Frage lautet also: Welche Stellen sind für die Funktion entscheidend?

Eine KI hilft, die Bedeutung einzelner DNA-Buchstaben zu verstehen

Sie ist nicht leicht zu beantworten, da hier viele Faktoren gleichzeitig eine Rolle spielen. Zudem ist der Zusammenhang zwischen DNA-Sequenz und möglicher regulatorischer Funktion komplex und nicht auf den ersten Blick oder mithilfe klassischer statistischer Verfahren zu erkennen. Deshalb entwickelten wir ein KI-Modell, das solche Muster direkt aus den experimentellen Daten lernt.

So wie ein Magnet Nadeln im Heuhaufen aufspürt, soll das KI-Modell helfen, krankheitsverursachende Mutationen im nichtcodierenden Genom zu finden

Das Ergebnis war BRAIN-MAGNET, ein Computermodell, dessen Name sinnbildlich für seine Funktion steht: So wie ein Magnet Nadeln im Heuhaufen aufspürt, soll es helfen, krankheitsverursachende Mutationen im nichtcodierenden Genom zu finden. Der Algorithmus leitet aus unseren experimentellen Daten ab, welche Sequenzmerkmale mit starker Enhancer-Aktivität verknüpft sind. Das Modell erkennt wiederkehrende Muster, identifiziert besonders wichtige Nukleotide und kann abschätzen, welche Veränderungen in der DNA die Aktivität eines Enhancers wahrscheinlich beeinflussen.

Auf diese Weise beginnt es, in gewisser Weise die Grammatik der nichtcodierenden DNA zu entschlüsseln. Es lernt, welche Kombinationen von DNA-Bausteinen eine Funktion besitzen und wie empfindlich bestimmte Positionen auf Mutationen reagieren. Besonders wertvoll ist dabei die Fähigkeit, Vorhersagen über bislang ungetestete Varianten zu treffen. So können wir abschätzen, ob eine bestimmte Mutation die Aktivität eines Enhancers verändert und ob sie zur Entstehung von Erkrankungen beitragen könnte.

Natürlich lässt sich die Komplexität biologischer Systeme nie vollständig in einem einzelnen Modell fassen. Dennoch stellt BRAIN-MAGNET einen deutlichen Fortschritt gegenüber bisherigen Ansätzen dar, die entweder stark vereinfachte Annahmen treffen oder sich ausschließlich auf biochemische Einzelmessungen stützen. Indem wir experimentelle Daten mit moderner KI kombinieren, kommen wir den Funktionen des nichtcodierenden Genoms einen entscheidenden Schritt näher.

Praxistest mit Patientengenomen

Der wohl spannendste Moment unserer Arbeit kam, als wir BRAIN-MAGNET auf einen Satz von rund 80 000 vollständigen Genomen anwendeten. Es handelte sich dabei um Patientinnen und Patienten mit neurologischen Erkrankungen, für die trotz umfangreicher genetischer Analysen bislang keine eindeutige Ursache gefunden wurde. Genau solche Fälle stellen in der klinischen Genetik eine der größten Herausforderungen dar. Denn oft gibt es einen starken Hinweis auf einen genetischen Hintergrund, der sich aber mit klassischen Methoden nicht aufklären lässt.

Unser Ziel war es daher, systematisch nach genetischen Varianten zu suchen, die bisher übersehen wurden. Im Fokus standen seltene Veränderungen im nichtcodierenden Genom, insbesondere in Enhancern. Mithilfe von BRAIN-MAGNET konnten wir zusätzlich bewerten, wie wahrscheinlich diese Varianten die Aktivität der betreffenden regulatorischen Elemente beeinflussen. Damit gingen wir einen entscheidenden Schritt über herkömmliche Analysen hinaus, die meist nur die Position einer Variante berücksichtigen, nicht aber deren funktionelle Bedeutung.

In etwa 800 Fällen fanden wir Hinweise darauf, dass die Erkrankung möglicherweise durch eine Mutation in einem regulatorischen Element bewirkt wurde. Diese Form der Krankheitsursache wird inzwischen zunehmend auch als »Enhanceropathie« bezeichnet, da nicht das Gen selbst, sondern seine fehlerhafte Regulation im Mittelpunkt steht. Für viele Patientinnen und Patienten bedeutet das erstmals eine plausible molekulare Erklärung ihrer Erkrankung.

Vom Modell über das Experiment zur Krankheit

Besonders wichtig war uns jedoch, diese Zusammenhänge nicht allein auf das Modell zu stützen, sondern experimentell zu überprüfen. In einigen Fällen konnten wir direkt zeigen, dass die identifizierten Mutationen tatsächlich funktionelle Konsequenzen haben. Dazu schwächten wir etwa mit CRISPR-basierten Methoden – also einer punktuellen Veränderung der DNA-Sequenz – die Aktivität einzelner Enhancer gezielt ab. Ergänzend arbeiteten wir mit Zellkulturen, in denen sich menschliche Stammzellen zu Neuronen entwickeln, um die Effekte der Mutationen in einem möglichst relevanten biologischen Kontext zu untersuchen.

Darüber hinaus setzten wir auch Zebrafische ein, die sich hervorragend dazu eignen, Veränderungen der Genexpression im lebenden Organismus zu analysieren. Die Kombination aus computergestützter Vorhersage und experimenteller Bestätigung ermöglichte es uns, genetische Varianten, regulatorische Funktionen und deren biologische Auswirkungen miteinander zu verbinden.

Ein eindrückliches Beispiel dafür lieferte eine Gruppe von Personen in unserer Stichprobe, die von einer bestimmten Form einer peripheren Neuropathie namens Charcot‑Marie‑Tooth betroffen sind. Sie leiden unter anderem unter einer langsam fortschreitenden Muskelschwäche und -atrophie, insbesondere in den Füßen und Händen, sowie Sensibilitätsstörungen wie Taubheit, Kribbeln oder verminderter Schmerz- und Temperaturempfindung. Unsere Analysen brachten einen möglichen Grund für die Erkrankung ans Licht: eine bestimmte Mutation, welche die Aktivität eines Enhancers dem Modell zufolge deutlich reduziert.

Damit gelang es uns, eine nichtcodierende Mutation und ein klar definiertes Krankheitsbild direkt miteinander zu verknüpfen

Der betreffende Enhancer wiederum reguliert ein Gen namens RAB7A, das für die Funktion peripherer Nerven zentral ist. Wir konnten die Vermutung sowohl in Zellkulturen als auch im Zebrafisch bestätigen, wo sich die Aktivität von RAB7A durch die Mutation tatsächlich verringerte. Damit gelang es uns, eine nichtcodierende Mutation und ein klar definiertes Krankheitsbild direkt miteinander zu verknüpfen.

Das zeigt: Das Zusammenführen von Genomdaten, Funktionsexperimenten und moderner KI ermöglicht nicht nur die Diagnose bislang ungeklärter Erkrankungen. Es liefert auch grundlegende Einblicke in die Mechanismen, durch die regulatorische DNA solche Störungen verursacht.

Die Rolle der snRNA

Enhancer sind aber bei Weitem nicht die einzigen regulatorischen Elemente, deren Mutationen Krankheiten auslösen können. Ein Beispiel, das erst 2024 mittels vollständiger Genomsequenzierung entdeckt wurde, ist das ReNU-Syndrom. Dabei handelt es sich um eine komplexe neuronale Entwicklungsstörung, die sich unter anderem durch kognitive Beeinträchtigungen, Sprachstörungen, Epilepsie sowie Muskelschwäche auszeichnet. Die betroffenen Kinder zeigen meist charakteristische Gesichtszüge.

Das Syndrom entsteht durch Mutationen in einem Gen namens RNU4-2. RNU4-2 ist weniger als 150 DNA-Bausteine lang und codiert nicht für ein Protein, sondern für einen essenziellen RNA-Bestandteil des Spleißosoms. Letzteres ist der zelluläre Apparat, der frisch hergestellte RNA-Stränge präzise auf ihre endgültige Form zuschneidet. RNU4-2 ist ein sogenanntes snRNA-Gen; sn steht dabei für small nuclear, da die resultierenden RNA-Stücke vergleichsweise kurz sind und im Zellkern verbleiben.

Mutationen in diesem Gen stören die RNA-Verarbeitung im Spleißosom massiv, was die beschriebenen Symptome bewirkt. Die Erkrankung wurde mittlerweile bei Tausenden von Patientinnen und Patienten weltweit diagnostiziert. Auch ihre Ursache liegt damit in jenem Teil unseres Genoms, der lange fälschlicherweise als unwichtige »Junk-DNA« bezeichnet wurde.

Laut neueren Studien, an denen wir mitgearbeitet haben, spielen andere nichtcodierende snRNA-Gene wie RNU2-2 und RNU5B-1 ebenfalls eine zentrale Rolle bei bestimmten seltenen neuronalen Entwicklungsstörungen. Dabei gibt es sowohl dominant wirkende Mutationen, die meist beim Kind neu entstanden sind, als auch rezessive Formen, die in der Regel von den Eltern vererbt werden. Bei dominanten Mutationen treten bereits Symptome auf, wenn nur eine der beiden in den Zellen vorliegenden Genkopien betroffen ist; bei rezessiven prägt sich die Krankheit erst aus, wenn beide Kopien verändert sind.

Wahrscheinlich sind noch viele Tausende Patientinnen und Patienten weltweit unentdeckt

Besonders auffällig in diesem Zusammenhang ist RNU2-2. Damit assoziierte dominante Erkrankungen verursachen ähnlich komplexe neurologische Ausfälle wie das ReNU-Syndrom. Die Betroffenen weisen meist eine verminderte Intelligenz auf, sind allgemein in ihrer Entwicklung verzögert und leiden unter Epilepsie. Rezessive Varianten von RNU2-2, die etwas variablere Symptome hervorrufen, treten deutlich häufiger auf als die dominanten Formen. Schätzungen zufolge trägt sogar etwa jeder Fünfzigste eine solche Variante!

Zudem entsteht die rezessive Erkrankung häufig durch eine Kombination von neuen und vererbten Mutationen, was zeigt, wie sehr diese snRNA-Gene zum Mutieren neigen. Da die snRNAs bis vor Kurzem nicht als Krankheitsursache bekannt waren und mit routinemäßiger Diagnostik nicht erfasst wurden, sind wahrscheinlich noch viele Tausende Patientinnen und Patienten weltweit unentdeckt.

Wie sich unser Bild von der Genetik verändert

Die neuen Erkenntnisse erweitern die bisherige Sichtweise auf das Genom deutlich: Für klinische Störungen sind nicht nur Mutationen in großen proteincodierenden Genen relevant, sondern auch in kleinen, nichtcodierenden Abschnitten. Zusammen mit funktionellen Karten wie BRAIN-MAGNET liefern die Daten eine wichtige Grundlage, um bislang ungeklärte neurologische Erkrankungen besser zu diagnostizieren und die Rolle des nichtcodierenden Genoms bei menschlichen Krankheiten umfassend zu verstehen.

Für viele Patientinnen und Patienten, die seit Jahren auf eine Diagnose warten, kann das ein Wendepunkt sein: Eine eindeutige genetische Erklärung ermöglicht eine gezielte Beratung, beendet eine lange Odyssee der Unsicherheit und eröffnet manchmal sogar bessere Behandlungsoptionen. Zugleich wirft sie ethische und praktische Fragen auf, etwa wie wir Varianten interpretieren sollen, deren funktionelle Bedeutung wir noch nicht kennen. Wir stehen erst am Anfang einer neuen Ära, in der die lange vernachlässigten nichtcodierenden 98 Prozent des Genoms in den Blick rücken – ein Fortschritt, von dem sehr viele Menschen profitieren könnten.