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Virologie: Natürlicher Türsteher

Seit mehr als zwanzig Jahren versucht die Medizin das HI-Virus in die Knie zu zwingen, doch es setzt sich permanent mit Resistenzen zur Wehr. Stehen den Ärzten bald neuartige, dem Virus noch unbekannte Waffen zur Verfügung?
VIRIP
HIV ist ein hartnäckiger Geselle. Das Virus, das die Immunschwächekrankheit Aids verursacht, ist einfach zu flexibel: Kaum ist ein wirksames Medikament gegen den Krankheitserreger auf dem Markt, entwickelt der äußerst wandlungsfähige Winzling auch schon Widerstandskräfte dagegen.

Medizin und Virus liefern sich daher einen nicht enden wollenden Wettlauf. Der Vorteil für das Virus: Die aktuell verwendeten gut zwanzig verschiedenen Medikamente gehören nur zu vier verschiedenen Medikamentenklassen und greifen den Erreger vorwiegend an zwei verschiedenen Stellen an, den viralen Enzymen Reverse Transkriptase und Protease. Neuere Medikamente, die Fusionshemmer, von denen in der Europäischen Union bisher nur eins zugelassen ist, arbeiten anders: Sie verhindern das Eindringen des Virus in die Zelle. Da sich die Medikamente einer Wirkstoffklasse zum Teil recht stark ähneln, werden die Viren oftmals nicht nur gegen ein Medikament resistent, sondern gleich gegen mehrere. Inzwischen gibt es – vor allem in den Industrieländern – immer mehr solcher multiresistenten Virenstämme.

Neue Waffen sind gefragt

Um dem Virus diesen Vorteil zu nehmen, braucht die Medizin neue Waffen – immer wieder und am Besten immer wieder ganz neuartige, dem Virus unbekannte, die es an immer neuen Stellen angreifen.

Den Grundstein für eine solche neue Medikamentenklasse hat nun möglicherweise Jan Münch von der Universität Ulm zusammen mit Ludger Ständker von IPF PharmaCeuticals in Hannover und einem multizentrischen Team unter der Leitung von Frank Kirchhoff gefunden [1].

Die Wissenschaftler machten sich im menschlichen Blut auf die Suche nach natürlichen Substanzen, die das Virus in den Griff bekommen könnten. Dazu durchforsteten sie mit neuen Techniken Hämofiltrat, das bei der Blutreinigung von Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz anfällt, und stießen dabei auf über 300 verschiedene Peptide. Eines darunter weckte die Aufmerksamkeit der Forscher: Es hemmte in einem Zellkulturtest die Replikation von HIV.

VIRIP | Das Peptid VIRIP ist ein viel versprechender Kanditat für eine neue Gruppe von Medikamenten gegen HIV. Seine Pluspunkte: VIRIP attackiert das Virus an einem neuen Angriffspunkt, indem es das virale Oberflächenprotein gp41 blockiert, wirkt auch gegen resistente Virenstämme, scheint selbst aber keine Resistenzen zu fördern und ist für Zellen nicht giftig.
Die Wissenschaftler tauften den Kandidaten VIRIP (virus-inhibitory peptide) und prüften ihn auf Herz und Nieren. Denn um für ein Medikament zu taugen, muss eine Substanz einige Voraussetzungen erfüllen.

Erste Tests erfolgreich bestanden

VIRIP erwies sich nach etlichen Tests als Hoffnungsträger: VIRIP und auch chemisch synthetisierte Nachbauten des Peptids verhinderten erfolgreich die Infektion von Immunzellen durch verschiedene Stämme von HIV-1. Selbst Viren, die gegen herkömmliche HIV-Medikamente resistent waren, hatten bei VIRIP keine Chance. Als die Wissenschaftler die Struktur des Wirkstoffd dann noch geringfügig veränderten, wirkte das Peptid sogar doppelt so gut.

Mit zwei weiteren positiven Eigenschaften konnte VIRIP punkten: So gut es gegen Viren wirkte, so schonend behandelte es selbst in hohen Dosen die Zellen – eine wichtige Voraussetzung für die Verträglichkeit eines Medikaments. Außerdem blieb es in menschlichem Blut stabil.

Schließlich fanden die Wissenschaftler den Wirkmechanismus heraus, mit dem das Peptid das Virus lahm legt: Es verhindert wie ein Türsteher von vorneherein das Eindringen des Virus in die Zelle, indem es das virale Oberflächenmolekül gp41 blockiert, das dem Virus normalerweise den Weg in die Wirtszelle öffnet. Mit diesem Blockademechanismus arbeitet VIRIP anders als die Fusionshemmer, die entweder die Bindung des Virus an den CD4-Rezeptor der Immunzelle verhindern, Interaktionen mit Korezeptoren unmöglich machen oder die Membranfusion unterbinden sollen.

Resistenzen kein Problem?

Das Bemerkenswerte daran: Das Virus verändert gp41 praktisch gar nicht – es wird sich also vermutlich mit der Resistenzbildung schwer tun. Und tatsächlich: Als die Wissenschaftler nun versuchten, in Zellkulturen gegen VIRIP resistente HI-Viren zu züchten, gelang ihnen das trotz einer zweimonatigen Dauerbehandlung der Viren mit VIRIP auch nicht.

VIRIP bringt demnach gute Voraussetzung mit für die Entwicklung einer neuen Medikamentenklasse gegen HIV: Es nutzt einen neuen Angriffspunkt, wirkt auch gegen resistente Virenstämme, ruft aber offensichtlich keine Resistenz hervor und ist nicht toxisch. Entsprechend optimistisch äußern sich die Wissenschaftler: "Unsere Ergebnisse machen es möglich, dass VIRIP dazu beitragen könnte, die Replikation von HIV-1 bei Infizierten zu kontrollieren und dass Derivate der Substanz sehr geeignet sind für die Entwicklung einer neuen Klasse von HIV-1-Hemmern, die das hochkonservierte gp41-Bindungsprotein angreifen."

Deutlich weiter in der Entwicklung ist bereits ein anderer neuartiger Wirkstoff: Die Substanz Raltegravir greift ein virales Enzym an, das bisher kein HIV-Medikament ins Visier nimmt. In ersten klinischen Studien von Medizinern um Bach-Yen Nguyen von der US-Pharmafirma Merck in West Point erwies sich Raltegravir als sicher, gut verträglich und wirkte bei den meisten Patienten [2].

Möglicherweise werden Raltegravir und VIRIP in absehbarer Zeit neue, wirkungsvolle Waffen im Arsenal gegen das äußerst schwer zu bändigende HI-Virus.

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