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News: Neue Kenntnisse, neue Möglichkeiten

Die Telomerase ist zur Zeit wohl das populärste Protein überhaupt: Wie ein beliebter Talkgast taucht es in fast jeder wissenschaftlichen Sendung auf. Das Enzym ergänzt die nach jeder Zellteilung ein wenig verkürzten Enden der Chromosomen wieder. Diese Afgabe vollbringt es allerdings nur in Zellpopulationen, die sich unentwegt teilen, wie Haar- oder Knochenmarkszellen. Aber auch in Tumorzellen ist das Ribonucleoprotein-Enzym aktiv. Nun haben amerikanische Wissenschaftler eine Region im RNA-Anteil des Enzyms entdeckt, die als mögliche Angriffsstelle f ür Krebstherapien dienen könnte. Die Studie ergab auch, wie ähnlich die Telomerase dem für die Reproduktion benötigten Retrovirenenzym - der Reversen Transkriptase - ist. Somit weist sie auch auf neue Therapiemöglichkeiten von Aids hin.
Die als Telomere bezeichneten Enden der Chromosomen verkürzen sich bei jeder Zellteilung. Wenn sie aber eine bestimmte Länge erreicht haben, können sie ihre Funktionen – unter anderem das Stabilisieren der Chromosomen – nicht mehr erfüllen und die Zelle stirbt. Somit spielen die Telomere eine entscheidende Rolle bei der Regulierung der Lebenszeit von Zellen und folglich auch von Organismen. Manche Zellen wie Keimzellen, Knochenmarks-, Haut- oder Haarzellen müssen sich aber nahezu unbegrenzt teilen können, weshalb die verkürzten Enden immer wieder ergänzt werden müssen. Diese Aufgabe übernimmt die Telomerase – ein aus RNA und Protein zusammengesetztes Enzym. In den meisten ausdifferenzierten Geweben ist das Protein allerdings nicht aktiv. Nur in den sich ständig teilenden Krebszellen ist es auch im ausdifferenzierten Zustand noch funktionstüchtig, was diese Zellen so gefährlich macht.

Elisabeth Blackburn und ihre Kollegen von der University of California in San Francisco untersuchten den Arbeitsmechanismus des Ribonucleoprotein-Enzyms und vor allem die Bedeutung seines RNA-Anteils anhand der Telomerase aus der Bäckerhefe genauer. Sie entdeckten, dass ein kurzer Abschnitt des RNA-Moleküls dafür verantwortlich ist, dass die entscheidende Funktion des Enzyms – das Synthetisieren der DNA-Endregion – präzise ausgeführt wird. Als die Wissenschaftler diesen Abschnitt entfernten, begann das Enzym die Chromosomen-Enden unkontrolliert zu replizieren, was unweigerlich zum Tod der Zellen führte (Science vom 5. Mai 2000). Da die menschliche Telomerase offenbar eine ähnliche Region wie die der Hefe aufweist, stellt dieser RNA-Abschnitt eine mögliche Angriffsstelle für die Krebsbekämpfung dar, erklärt Blackburn.

Die Ergebnisse sind besonders bemerkenswert, weil sie den RNA-Anteil des Enzyms betreffen. Bisher betrachteten Wissenschaftler ausschließlich die Protein-Komponenten genauer, da sie den Hauptteil der aktiven Stellen der Telomerase ausmachen. "Es ist das erste Mal, dass jemand eine mechanistische Aufgabe der RNA-Struktur nachweisen konnte, und wir nehmen an, dass es sich um eine allgemeine Eigenschaft der Telomerase handelt", sagt Blackburn.

Aber die Entdeckung ist auch noch aus einem anderen Grund interessant. Die Telomerase synthetisiert DNA-Fragmente für die Chromosomen-Enden, indem sie ihren RNA-Anteil als Vorlage nimmt. Damit gehört sie zu den wenigen Enzymen, welche die Transkription umkehren können – also RNA- in DNA-Sequenzen umsetzen können. Solch eine Reverse Transkriptase besitzt auch der Retrovirus HIV. Aber die Telomerase und das Enzym des Virus unterscheiden sich in einem ganz bestimmten Punkt ihres Transkriptions-Mechanismus: Während das HIV-Enzym Tausende von Basen des RNA-Moleküls abliest und in DNA umsetzt, übersetzt die Telomerase nur einen kleinen Abschnitt ihrer RNA. Diese als template bekannte Sequenz kopiert das Enzym immer und immer wieder, setzt dann die einzelnen Stücke zusammen und hängt es an das Chromosomen-Ende an.

Bisher wussten Wissenschaftler nicht, was das Enzym nach der kurzen template-Region stoppen lässt. In der neuen Studie entdeckten die Forscher, dass das Ende der DNA-Synthese durch eine kurze RNA-Region direkt neben dem template kontrolliert wird, die sich auf Grund ihrer Basenabfolge zusammenknäulte. Als die Forscher diese Region durch Änderung der Sequenz "entknäulten", übersetzte das Enzym einen erheblich längeren Teil ihrer RNA in DNA. Diese anormale, fast unaufhörliche Replikation erinnert an die Wirkungsweise der Reversen Transkriptase von Retroviren, sagt Blackburn.

"Unsere Erkenntnisse über die Telomerase zeigen deutlich wie wichtig es ist, auch die RNA-Komponenten dieser Enzyme zu betrachten", so die Wissenschaftlerin. "Durch kleine Veränderungen in der Telomerase-Sequenz verhielt es sich wie Reverse Transkriptase, was nahe legt, dass sich das Retroviren-Enzym im Prinzip wie Telomerase verhält – es verwendet seine RNA-Anteil bei der Synthese neuer Viren. Das ist etwas, was man bei der Entwicklung neuer Medikamente unbedingt berücksichtigen sollte."

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