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Repositionierung: Neue Wirkstoffe aus alten Arzneien

Bei massiv steigenden Kosten in der Medikamentenentwicklung machen sich die Forscher auf die Suche nach neuen Anwendungen für bereits bekannte Wirkstoffe. Als heiße Kandidaten gelten einige, die in bisherigen Studien durchgefallen sind.
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Vor einigen Jahren bewarb sich ein junger Arzt bei Grant Churchill und wollte noch während seiner Ausbildung schnell die wichtigsten Techniken eines pharmakologischen Labors kennen lernen. "Da habe ich doch ein passendes Projekt für ihn", dachte Churchill damals. Das war im Jahr 2010, als seine Gruppe an der University of Oxford in England gerade an lithiumfreien Therapiemöglichkeiten für bipolare Störungen arbeitete. Lithium zeigt zwar bei vielen Patienten eine gute Wirkung, hat aber auch eine ganze Reihe von Nebenwirkungen. Deshalb sollte der junge Mediziner Justyn Thomas nun alle 450 Verbindungen der Clinical Collection des NIH (National Institutes of Health) screenen – diese US-amerikanische Datenbank enthält alle Wirkstoffe, die Sicherheitstests im Menschen zwar erfolgreich durchlaufen haben, aber warum auch immer nie auf den Markt gelangten. "Dieses Zeug liegt nur herum und wir wollten es einfach einmal testen", erzählt Churchill.

Thomas nahm Petrischalen mit genetisch veränderten Bakterien, die ein durch Lithium supprimierbares Enzym des Menschen produzierten. In jede der Schalen pipettierte er ein paar Tropfen der Substanzen und – Volltreffer: Ein ursprünglich für Schlaganfallpatienten gedachter Wirkstoff unterdrückte tatsächlich die Produktion des Enzyms und die Daten legten nahe, dass er auch im Patienten denselben Nutzen haben könnte wie Lithium. Als auch noch in Versuchen an Mäusen gezeigt wurde, dass die Ebselen genannte Substanz die Blut-Hirn-Schranke passieren und damit die chemische Schutzbarriere des Gehirns durchbrechen kann (was überhaupt nur wenige Stoffe vermögen), wies Churchills Team in einer kleine Studie nach, dass sie ohne Sicherheitsbedenken bei gesunden, freiwilligen Testpersonen einsetzbar ist.

Die University of Oxford hat inzwischen mit einem Pharmaunternehmen vereinbart, klinische Studien zur Verabreichung von Ebselen bei bipolaren Störungen durchzuführen. Die Forscher können hierbei die Sicherheitsuntersuchungen der Phase I auslassen, weil die Substanz diese bereits durchlaufen hat, und können also direkt mit einer Phase-II-Studie zur Wirksamkeit bei bipolarer Störung starten. Churchill weiß sehr wohl, dass Ebselen das Studienziel vielleicht nicht erreichen wird oder strengere Studienvorgaben festgelegt werden müssten, um die Überlegenheit der Substanz gegenüber der Wirkung von Lithium nachzuweisen. Aber er ist schon jetzt stolz auf das bisher erreichte. "Wir sind eine Forschungsgruppe der Universität und haben keine Industriegelder zur Verfügung", erklärt er. "Und wir haben es mit einem nur sehr begrenzten Budget von der Identifizierung des Moleküls bis zur Studie im Menschen geschafft."

"Theoretisch ließen sich für 75 Prozent aller Wirkstoffe neue Anwendungen finden"(Bernard Munos)

Inzwischen gibt es immer mehr solcher Erfolgsgeschichten. Dabei sollen die für eine bestimmte Erkrankung entwickelten Substanzen für eine ganz andere einsatzfähig werden – diese Repositionierung wird zunehmend in der Industrie und im akademischen Bereich angewandt und stützt sich auf ein paar altbekannte Erfolgsstorys. Eine davon ist Sildenafil, ein ursprünglich 1989 gegen Angina pectoris entwickeltes Medikament, das nun als Viagra bei Erektionsstörungen vermarktet wird. Ein anderer Wirkstoff ist Azidothymidin, der als Chemotherapeutikum erfolglos war, aber in den 1980er Jahren für die HIV-Therapie wieder auf den Markt kam.

Der anfängliche Entdeckerdrang ist zunehmend der systematischen Suche nach geeigneten Kandidaten gewichen, was teils auch den Fortschritten der Technologie geschuldet ist. So arbeiten die Forscher mit Big-Data-Analysen, mit deren Hilfe sich molekulare Ähnlichkeiten von Erkrankungen herausfinden lassen, mit Computermodellen hin zur Vorhersage, mit welcher Substanz sich Unterschiede in Krankheiten ausnützen ließen, oder sie bedienen sich Hochdurchsatzverfahren, so genannte High-Throughput-Screenings zum Testen vieler Substanzen in verschiedenen Zelllinien.

Klassischer Weg vom Wirkstoff auf den Markt dauert 13 Jahre

Für die Pharmaindustrie zählen natürlich besonders die Möglichkeiten des wirtschaftlichen Erfolgs. Bis ein Medikament den Markt erreicht, dauerte es bisher durchschnittlich 13 bis 15 Jahre und es kostete zwei bis drei Milliarden US-Dollar (etwa 1,7 bis 2,6 Milliarden Euro). Die Kosten steigen ständig, auch wenn die Zahl der Zulassungen pro Jahr gemessen an den Entwicklungskosten gleich bleibend oder in den letzten Jahrzehnten sogar meist rückgängig sind (siehe Eroom’s Law). Die etwa 3000 in mindestens einem Land zugelassenen Medikamente bieten also eine riesige ungenutzte Ressource und Möglichkeiten zum Einsatz gegen Erkrankungen, die bisher nicht im Fokus der Anwendungen standen; dazu kommen Tausende von Wirkstoffen, die derzeit in klinischen Studien getestet werden. Wie auch bei Ebselen kann wahrscheinlich bei vielen der Substanzen auf die Phase-I-Studie verzichtet werden, und das Risiko für das Auftreten von Nebenwirkungen in späteren Studienphasen ist wesentlich geringer als bei Neuentwicklungen – alles Faktoren, die zu deutlich niedrigeren Kosten als beim klassischen Drug Development beitragen. Laut Schätzungen kostet die Repositionierung eines Medikaments durchschnittlich 300 Millionen Dollar (zirka 265 Millionen Euro) und dauert im Schnitt etwa 6,5 Jahre. "Theoretisch ließen sich für 75 Prozent aller Wirkstoffe neue Anwendungen finden", schätzt Bernard Munos, Seniorpartner der auf Medikamentenentwicklung spezialisierten Kanzlei FasterCures in Washington D.C. und Mitglied des Beratungsgremiums des NCATS (National Center for Advancing Translational Sciences) am NIH.

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Eroom's Law | Eine Halbierung alle neun Jahre – dieser Trend lässt sich bei der Medikamentenentwicklung beobachten. Die Repositionierung könnte dem entgegenwirken.
FDA = US Food and Drug Administration

In Wirklichkeit ist das vielleicht etwas zu hoch geschätzt, gibt Munos selbst zu. Die Substanzen müssten noch Studien hinsichtlich der Neuanwendung durchlaufen, wobei 68 Prozent der Wirkstoffe in Phase II und 40 Prozent der verbleibenden Kandidaten in Phase III durchfallen könnten. Bei vielen bestehen auch finanzielle Barrieren, nicht zuletzt weil Pharmaunternehmen nicht in Substanzen investieren wollen, für die kein Patentschutz mehr besteht. "Kann eine Repositionierung überhaupt erfolgreich sein? Natürlich. Kann sie serienmäßig als profitables Geschäftsmodell funktionieren? Das glaube ich nicht", sagt John LaMattina, einer der früheren Leiter der Abteilung für Forschung und Entwicklung bei Pfizer und derzeit Seniorpartner von PureTech in Boston in Massachusetts, einem Unternehmen das an neuen Technologien für den Gesundheitsbereich forscht.

"Unsere Arbeit ist nun anerkannt, und wie immer in der zweiten Phase wissenschaftlicher Trends springen ganz viele nun auf den Zug auf"(Andreas Persidis)

Trotzdem wird jeden Monat für etwa 30 Substanzen eine neue Anwendung in wissenschaftlichen Zeitschriften veröffentlicht – das ist etwa sechsmal so viel wie noch im Jahr 2011, und seit letztem Jahr gibt es auch eine eigene Fachzeitschrift namens "Drug Repurposing, Rescue and Repositioning" (Neuorientierung, Rettung und Repositionierung von Wirkstoffen). Jedes Jahr werden drei oder vier Firmen mit dem Ziel gegründet, neue Anwendungen für alte Substanzen zu finden, und laut mancher Schätzungen steigt die Zahl der Zulassungen solcher Medikamente, womit es bald jährlich 30 Prozent aller zugelassenen Arzneimittel sein könnten. "Inzwischen müssen wir niemandem mehr erklären, was wir machen", sagt Andreas Persidis, der Geschäftsführer von Biovista in Charlottesville in Virginia, eines von etwa 40 Unternehmen für Medikamentenrepositionierung. "Unsere Arbeit ist nun anerkannt, und wie immer in der zweiten Phase wissenschaftlicher Trends springen ganz viele nun auf den Zug auf."

Generika sind günstig für klinische Studien zu erwerben

Am einfachsten funktioniert die Repositionierung mit Generika. Diese sind seit Jahren auf dem Markt, ihr Sicherheitsprofil ist gut bekannt und sie sind leicht und günstig für klinische Studien zu erwerben, weil das Originalpatent erloschen ist. Sobald sie als neue Formulierungen oder mit Anwendungen für andere Erkrankungen eingesetzt werden sollen, kann ihnen erneut Patentschutz oder für drei Jahre Marktexklusivität durch die FDA (US Food and Drug Administration) verliehen werden. Damit werden sie für die Unternehmen wieder attraktiv.

Biovista beginnt seine Projekte beispielsweise mit automatisierten Scans aller öffentlich zugänglichen Informationen über Generika, von wissenschaftlichen Papers und Patenten bis hin zu Datenbanken der FDA, in denen unerwünschte Nebenwirkungen gesammelt werden. Anschließend wird eine Art Netzwerk erstellt, in dem alle gefundenen Verbindungen der Wirkstoffe, alle molekularen Grundlagen und Pathways, sämtliche Gene und alle möglichen biologisch relevanten Fakten verknüpft werden. Die Idee dahinter ist, je mehr Verbindungen eine Substanz mit einer Erkrankung hat, desto eher gilt sie als guter Kandidat für die Repositionierung.

Auf diese Weise kam Biovista auf Pirlindol, ein Generikum und Antidepressivum, das in Russland entwickelt und eingesetzt wird und als Kandidat für die Behandlung von multipler Sklerose gilt. In Mausmodellen ließ sich das Fortschreiten der Erkrankung verlangsamen, weshalb der Wirkstoff nun in einer so genannten Proof-of-Concept-Studie beim Menschen eingesetzt werden soll, um die Machbarkeit zu zeigen. Das Unternehmen hat sich schon den Patentschutz für Pirlindol und einem anderen Kandidaten für die Behandlung von multipler Sklerose sichergestellt, wie auch den für einen Wirkstoff gegen Epilepsie und drei gegen Krebs.

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Viagra – Eine kleine, blaue Tablette mit Weltruhm |

Als die Firma Pfizer Anfang der 1990er Jahre den Wirkstoff Sildenafil erstmals an Patienten testete, schien die Wirkung bei Herzbeschwerden viel versprechend. Es stellte sich jedoch schnell heraus, dass das Mittel bei Angina pectoris kaum wirkte. Dafür berichteten einige der männlichen Probanden von gänzlich unerwarteten Nebenwirkungen und wollten die restlichen Tabletten nach Versuchsende gar nicht mehr zurückgeben.

Pfizer startet daraufhin eine neue Studie, diesmal an Probanden mit Erektionsstörungen. Schon während der Versuchsphase bestätigte sich die hohe Wirksamkeit als Potenzmittel. 1998 erhielt Viagra, ein Kunstwort, welches sich aus "vigor" (Kraft, Stärke) und "Niagara" (donnerndes Wasser) zusammensetzt, die Zulassung als Medikament. Die kleine, blaue Pille erwies sich für alle Beteiligten als überaus schöner Zufall: Bis Mitte 2013 profitierten 37 Millionen Männer von der Wirkung, und rund 24,8 Milliarden US-Dollar gingen auf das Konto von Pfizer.

Auch die klinischen Befunde der Ärzte sind immer mehr im Fokus des Interesses der Forscher. "Jedes ein paar Jahre lang eingesetzte Medikamente wird auch etwa 20-fach im Off-Label-Use genutzt, zwei Drittel davon bei den Hausärzten", sagt Moshe Rogosnitzky. Er leitet eine der ersten, letztes Jahr an der Ariel Universität in Israel eingerichteten Abteilungen für Wirkstoffrepositionierung. "Die anderen Ärzte wissen nur nichts davon, weil sich solche Anwendungen nur schwer veröffentlichen lassen." Deshalb fragt das Team um Rogosnitzky ganz systematisch Ärzte in Israel und zwölf anderen Ländern ab. Er möchte die Wirkmechanismen hinter den beschriebenen Effekten aufklären, den Ärzten bei Patentschutz und Förderanträgen für Studien helfen sowie erreichen, dass mehr Patienten die Medikamente als Off-Label außerhalb der Zulassung erhalten. Im Juli dieses Jahres wollen die Forscher eine Phase-II-Studie starten, um das eigentlich gegen Angina pectoris wirksame Generikum Dipyridamol in der Anwendung bei Augentrockenheit zu testen; diese häufige Komplikation bei Knochenmarkstransplantation kann zum Verlust der Sehfähigkeit führen, weil die Tränenproduktion des Auges blockiert wird.

Neue Chance für bisher erfolglose Wirkstoffe

Beliebt ist auch die Suche in der Liste bisher erfolgloser Wirkstoffe, von denen die meisten zwar die Phase I durchlaufen haben, aber der Phase-II-Studie nicht standhalten konnten, weil sie eben nicht dieselbe Wirkung im Menschen wie im Tierversuch hatten. "Es gibt nicht viele Substanzen mit biologischer Aktivität, die ohne Sicherheitsbedenken im Menschen einsetzbar sind. Deshalb sollten wir die bekannten um Himmels Willen irgendwie nutzen", sagt der Neurowissenschaftler Gregory Petsko vom Weill Cornell Medical College in New York City. Einmal abgesehen von den richtig alten wie Ebselen sind die meisten aber in den Schubladen der Industrie fest eingeschlossen und nicht frei zugänglich.

"Ab und zu gibt eine Firma ihren Rückzug von der Forschung an einem bestimmten Molekül bekannt, diese Fälle sind aber selten", weiß der Biochemiker Hermann Mucke, der im Jahr 2000 das Wiener Pharma-Consultingunternehmen HM Pharma Consultancy gründete, das sich die Suche nach aufgegebenen Wirkstoffen zum Geschäft macht. "Wir durchforsten jede Menge Quellen und suchen die langsam in Vergessenheit geratenen Substanzen; jene irgendwie aus der Pipeline verschwundenen oder solche, die zwar für Studien angemeldet wurden, aber nicht zur Publikation geführt haben." Wenn das Unternehmen Chancen für eine Repositionierung sieht, geht Mucke mit seinen Mitarbeitern auf die Besitzer zu und versucht auszuhandeln, dass sie die Substanz weiter testen und entwickeln können – letztendlich natürlich mit Beteiligung am Profit. Das Unternehmen arbeitet auch an einer Datenbank für Wirkstoffe, die zwar zugelassen sind, aber nicht mehr produziert werden oder deren Weiterentwicklung abgebrochen wurde. "Die Daten sammeln wir bisher für uns selbst; wenn wir Investoren fänden, würden wir sie gerne auch der Öffentlichkeit zur Verfügung stellen."

"Es gibt nicht viele Substanzen mit biologischer Aktivität, die ohne Sicherheitsbedenken im Menschen einsetzbar sind. Deshalb sollten wir die bekannten um Himmels Willen irgendwie nutzen"(Gregory Petsko)

Nachdem es bisher keine öffentliche Datenbank hierzu gibt, haben die staatliche Forschungsorganisation Medical Research Council (MRC) im Vereinten Königreich und das NCATS vom NIH in den USA Abkommen mit Pharmaunternehmen geschlossen: Die Unternehmen sollen einige ihrer nicht mehr untersuchten Wirkstoffe auswählen und mit ausreichend Informationen den universitären Forschungsgruppen zur Verfügung stellen, damit diese die Chancen für eine Repositionierung ausloten können. "Da gibt es zweifelsohne viel Forschungsbedarf. Nachdem aber die Wissenschaftler an den Universitäten nicht wissen, was die Pharmafirmen tun, wird das nicht angegangen", sagt Christine Colvis, die Leiterin des Repositionierungsprojekts bei der NCATS.

Auch wenn das MRC-Programm offiziell zur Erforschung der Biologie von Krankheiten dienen soll, beschäftigen sich viele der geförderten Forschungsgruppen auch mit möglichen neuen Anwendungen alter Substanzen. An der University of Manchester untersucht beispielsweise der Arzt und Wissenschaftler Jacky Smith eine Substanz, die ursprünglich zur Behandlung von Sodbrennen entwickelt wurde. Der Forscher testet nun, ob sie auch bei chronischem Husten Wirkung zeigt.

Das Programm am NCATS zog aber inzwischen auch schon etliche Kritik auf sich. "Es ist ja schön, dass einige Gruppen zu solchen Substanzen Zugang haben, aber die meisten von uns haben gar nichts davon", sagt Petsko. "Und wer garantiert uns, dass die Listen wirklich die interessantesten Kandidaten enthalten." Das NCATS hat 2013 etwa 12,7 Millionen US-Dollar (etwa 11,2 Millionen Euro) für neun Projekte ausgegeben, von denen acht inzwischen zur Phase-II-Studie gelangt sind. Hierzu gehört ein früheres Medikament gegen Schuppenflechte, das nun auf seinen Effekt in der Raucherentwöhnung getestet wird, ein bisher erfolgloses Diabetesmedikament, das eine zweite Chance als Mittel gegen Alkoholabhängigkeit erhalten soll und ein Krebsmedikament, das neuerdings als Therapeutikum für die Alzheimerkrankheit in Betracht gezogen wird. Laut Colvis sollen in einem Jahr die ersten Ergebnisse der Studien publiziert werden, und wenn alles gut geht, kommen einige der Substanzen auch weiter. Im letzten Jahr investierte NCATS schon einmal weitere zwei Millionen US-Dollar (etwa 1,7 Millionen Euro) in noch mehr solcher Projekte.

Repositionieren stellt das Businessmodell der Pharmariesen in Frage

Auf lange Sicht könnte das Repositionieren auch die Businessmodelle der Pharmariesen durcheinanderbringen, meint Munos und vergleicht es mit der Musikbranche, in der in den 1990er Jahren die Einführung des digitalen Musikgeschäfts die großen Musikunternehmen zu Fall gebracht hat. "Wenn all die aktuellen Projekte erst einmal zu unzähligen Zulassungen führen und viele kleine Firmen Medikamente für ein paar Millionen Dollar entwickeln, dann wird das den Wettbewerb mit den traditionellen Unternehmen in Schwung bringen", denkt er.

Aber nicht alle sind so optimistisch. "Nicht jeglicher, auf dem Papier möglicher Ansatz zur Repositionierung ist auch wirklich machbar", sagt Tudor Oprea, der als Bioinformatiker von der University of New Mexico in Albuquerque die Entwicklung verfolgt und selbst an einem dieser Projekte forscht. Seiner Meinung nach könnten beispielsweise Nebenwirkungen, die bei lebensbedrohlichen Erkrankungen noch akzeptiert werden, bei chronischen Erkrankungen als inakzeptabel gelten. Und eine planmäßig ablaufende Repositionierung mit niedrigen Kosten auf Grund bereits durchlaufender Sicherheitstests ist nur dann möglich, wenn Dosis und Verabreichungsart bei alt und neu übereinstimmen. Ist bei der neuen Anwendung eine wesentlich höhere Dosis notwendig, ist eine neue Phase-I-Studie durchzuführen. Damit könnten die Entwicklungskosten laut Oprea letzten Endes doch gleich hoch wie bei neuen Molekülen sein.

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Raucherentwöhnung | Viele Menschen versuchen, mit dem Rauchen aufzuhören. Ihnen könnte künftig ein Medikament helfen, das bisher gegen Schuppenflechte eingesetzt wurde. Ein bisher erfolgloses Diabetesmedikament soll derweil eine zweite Chance als Mittel gegen Alkoholabhängigkeit erhalten. Und ein Krebsmedikament könnte die Folgen der Alzheimerkrankheit lindern: Auf den ersten Blick wirken die Pläne der Repositionierung bunt zusammengewürfelt. Aber die Suche nach neue Aufgaben für alte Wirkstoffe entwickelt sich zu einem eigenen Markt.

LaMattina fragt sich auch, ob die Möglichkeiten wirklich so vielfältig sind, wie die Anhänger des neuen Verfahrens glauben machen. Bei jedem neuen Molekül unternimmt die Firma eine ganze Reihe von Untersuchungen, mit verschiedenen Zielsetzungen und Zelllinien, um mögliche Effekte vorhersagen zu können. Wenn eine Substanz also wirklich einen interessanten, über die bekannte Wirkung hinausgehenden Effekt besitzt, wird dies das Unternehmen schon selbst herausfinden. "Es ist doch ein bisschen naiv zu denken, die Firmen würden all diese einträglichen Gelegenheiten übersehen", kommentiert er die Euphorie. "Die Forscher an der Universität wissen in der Regel gar nicht, wie es in der Industrie zugeht, und meinen deshalb, sie würden es schaffen."

Laut Persidis sind viele Firmen auch zu spezialisiert, um von den verschiedenen Möglichkeiten zur Repositionierung in ihren eigenen Reihen zu profitieren. So haben sie zwar vielleicht Expertise und Marktmöglichkeiten in der Neurologie, aber dafür nicht in der Onkologie – wenn sie eine Substanz einfach von einem in den anderen Bereich verschieben, passt das dann vielleicht gar nicht zu ihrer Firmenstrategie. "Wir werden auch weiterhin im Geschäft bleiben, weil die großen Unternehmen gerne mit einem externen Partner zusammenarbeiten, der ihre Substanzen von einem anderen Blickwinkel betrachtet", erklärt er.

Der Bioinformatiker Atul Butte von der University of California in San Francisco sieht die Repositionierung von Wirkstoffen als einen Teil der Entdeckung neuer Moleküle, aber nicht als Alternative. "Wir müssen beides voranbringen", sagt er. "In der modernen Medizin zeigt sich immer mehr, dass jede Erkrankungen eigentlich fünf oder zehn verschiedene umfasst. Es gibt gar nicht genügend Unternehmen, die neue Substanzen entwickeln, um all diese Krankheiten zu behandeln."

Dieser Beitrag erschien unter dem Titel "Can you teach old drugs new tricks?" in "Nature".

27/2016

Dieser Artikel ist enthalten in Spektrum - Die Woche, 27/2016

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