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News: Neue Strategien gegen die Angst

Bei pathologischen Angstzuständen spielt CRH (Corticotropin-freisetzendes Hormon) eine wichtige Rolle, ein Botenstoff, der von den Nervenzellen verschiedener Hirnregionen freigesetzt wird. Seine Wirkung wird über zwei verschiedene Rezeptoren vermittelt: den CRH-Rezeptor 1 und 2. Auf der Suche nach geeigneten Ansätzen für eine Therapie von Angstzuständen hat man sich in den letzten Jahren vor allem auf den CRH-Rezeptor 1 konzentriert - seine Blockade soll zur Unterdrückung von Angstzuständen führen. Neueste Untersuchungen liefern nun jedoch Hinweise dafür, dass die Funktionsbeziehungen zwischen CRH-Rezeptor 1 und 2 weitaus komplexer sind als bisher angenommen, und dass man bei der pharmakologischen und pharmazeutischen Strategie der Angstbekämpfung unter Umständen ganz neue Wege einschlagen muss.
Anfang der 80er Jahre konnten Joachim Spiess, heute Direktor am Max-Planck-Institut für experimentelle Medizin in Göttingen, und seine Kollegen Wylie Vale, Jean Rivier und Catherine Rivier am Salk Institute in Kalifornien, USA, die Struktur eines Eiweißmoleküls entschlüsseln und seine hormonale Wirkung aufklären, welches maßgeblich an der Regulation von Stressreaktionen beteiligt ist: das Corticotropin-Freisetzungshormon oder CRH (für Corticotropin-releasing hormone). In Beantwortung eines stressvollen Reizes setzen Menschen wie andere Säugetiere dieses Eiweißmolekül im Gehirn, unter anderem auch im Hypothalamus frei. Es gelangt dann über Nervenfasern zu einem venösen Gefäßknäuel oberhalb der Hirnanhangdrüse (Hypophyse) und wird mit dem Blutstrom des Gefäßknäuels in den vorderen Teil der Hirnanhangdrüse transportiert. Hier wird nun das Hormon Corticotropin ausgeschüttet, welches wiederum die Freisetzung so genannter Glucocorticoide (Cortisol im Menschen und Corticosteron in Ratte und Maus) in der Nebennierenrinde bewirkt. Diese komplexe Aktivierungskette wird Hypothalamus-Hypophysen-Nebennierenrinden-Achse (HHN-Achse) oder Stressachse genannt und spielt eine sehr wichtige Rolle in der spezifischen Anpassung des Körpers an Stress-Situationen. Unter pathologischen Bedingungen wie depressiven Erkrankungen und Angststörungen kann die normale Funktion dieser Stressachse erheblich gestört sein.

CRH bindet an zwei verschiedene Rezeptor-Subtypen, CRH-Rezeptor 1 und 2, die nicht nur im Bereich der Stressachse, sondern auch in anderen Teilen des Gehirns sowie außerhalb des Gehirns vorkommen. Der Rezeptor ist ein Eiweißmolekül, das durch die Zellmembran gespannt ist und auf der Zellinnenseite nachgeschaltete molekulare Signale aufbaut und damit ganze Signalketten anregt. Eines dieser Signale ist cAMP, ein späteres das Eiweißmolekül CREB, das nach Phosphorylierung als so genannter Transkriptionsfaktor verschiedene im Zellkern befindliche Gene anregt. Nach Aktivierung des Rezeptors durch CRH wird also eine Kaskade von Signalen angeschaltet, die letzten Endes neuronale Vorgänge starten oder modulieren kann.

Mit Hilfe so genannter Antagonisten, die den Rezeptor blockieren und damit das An- oder Ausschalten der verschiedenen Signalketten verhindern, versuchen die Wissenschaftler den Details dieser Signalwirkungen auf die Spur zu kommen: Den Forschern vom Max-Planck-Institut für experimentelle Medizin gelang die Entwicklung eines spezifischen Antagonisten für CRH-Rezeptor 2, Antisauvagine-30. In Verhaltensexperimenten mit Mäusen konnten sie zeigen, dass CRH über den CRH-Rezeptor 2 in einem Teil des Gehirns, dem lateralen Septum, Angst in Beantwortung eines stressvollen Reizes auslöst. Der Nachweis gelang den Göttinger Forschern dadurch, dass sie den septalen CRH-Rezeptor 2 durch Antisauvagine-30 blockierten und damit die Angstreaktion unterbinden konnten.

Um die Rolle von CRH bei Angstreaktionen näher zu untersuchen, mussten so genannte Knock-out-Mäuse hergestellt werden, die nicht mehr über die funktionellen Gene für die CRH-Rezeptoren 1 oder 2 verfügten. Knock-out-Mäuse, die nicht mehr den CRH-Rezeptor 1 produzierten, wurden 1998 unabhängig voneinander in den Laboratorien von Florian Holsboer vom Max-Planck-Institut für Psychiatrie in München und von Wylie Vale vom Salk Institute in Zusammenarbeit mit George Koob vom Scripps Research Institute, beide San Diego, USA, hergestellt. Es zeigte sich, dass die Maus, der der CRH-Rezeptor 1 fehlte, weniger ängstlich war als eine Maus, die den Rezeptor normal exprimierte. Da der CRH-Rezeptor 1 in der Hirnanhangsdrüse den CRH-Effekt auf die besagte Stressachse vermittelt, ist es denkbar, dass der Ausfall der Achse, insbesondere die verminderte Verfügbarkeit der Glucocorticoide, zumindest teilweise, für die verminderte Angst verantwortlich ist. Dieser Aspekt verdient mehr Beachtung, seitdem die Gruppe von Günther Schütz vom Krebsforschungszentrum in Heidelberg berichtet hat, dass die Entfernung des Glucocorticoid-Rezeptors ebenfalls zu einer Verminderung von Angst führt.

Was war zu erwarten bei einer Maus, der der CRH-Rezeptor 2 fehlte? Drei verschiedenen Arbeitsgruppen gelang die Herstellung und Verhaltensanalyse einer solchen Maus – der Gruppe um Joachim Spiess vom Max-Planck-Institut für experimentelle Medizin und Michael Rosenfeld vom Howard Hughes Institute, University of California, San Diego, der Gruppe um Wylie Vale und George Koob vom Salk Institute beziehungsweise dem Scripps Research Institute und der Gruppe um Mary Stenzel-Poore vom Vollum Institute in Portland. Alle drei Gruppen haben ihre Ergebnisse unabhängig voneinander in der April-Ausgabe von Nature Genetics veröffentlicht.

Es stellte sich heraus, dass alle männlichen Mäuse, die in San Diego hergestellt wurden, und deren Verhalten die Forscher in Göttingen untersuchten, außerordentlich ängstlich waren. Dieses Ergebnis ist völlig überraschend, nachdem in den vorangegangenen Untersuchungen gezeigt werden konnte, dass der septale CRH-Rezeptor 2 stressinduzierte Angst vermittelt – wie oben erläutert. Zur Klärung der Situation wurde Antisauvagine sowohl in das laterale Septum als auch in das Ventrikelsystem des Gehirns injiziert. Während die septale Injektion wirkungslos war, erzeugte die ventrikuläre Injektion ein ängstliches Verhalten, das nicht unterscheidbar war von dem Verhalten der männlichen Knock-out-Maus. Das zeigte, dass das ängstliche Verhalten der Knock-out-Maus direkt auf das Fehlen des CRH-Rezeptors 2 und nicht indirekt auf andere Veränderungen in Folge des Fehlens von CRH-Rezeptor 2 zu beziehen war. Offensichtlich besitzt also der nicht-septale CRH-Rezeptor 2 angstmindernde Eigenschaften, während der septale CRH-Rezeptor 2 stressinduzierte Angst vermittelt. Die Max-Planck-Wissenschaftler untersuchen jetzt, ob sich die septalen und nicht-septalen CRH-Rezeptoren 2 in ihrer Struktur unterscheiden, oder ob sie im Septum und nicht-septalen Bereich verschiedene Signalketten anschalten – was wahrscheinlicher ist.

Es konnte ausgeschlossen werden, dass das ängstliche Verhalten der männlichen Knock-out-Mäuse durch Veränderungen der Stressachse vermittelt wird, da unter den Bedingungen der Angsttests die Aktivierung der Stressachse unabhängig davon war, ob die Tiere über einen funktionellen CRH-Rezeptor 2 verfügten oder nicht. Ebenso wenig kann das ängstliche Verhalten der Knock-out-Mäuse aus einer Aktivierung ihres CRH-Rezeptors 1 entstanden sein. Die Forscher schlussfolgerten das aus der Beobachtung, dass die Blockade dieses Rezeptors in der Maus, die nicht über CRH-Rezeptor 2 verfügt, durch einen Hemmstoff zu keiner Verminderung der Ängstlichkeit führt.

Bei ersten Untersuchungen der dem CRH-Rezeptor 2 nachgeschalteten Signalketten fanden sie überraschende Ergebnisse. Die Phosphorylierung des Transkriptionsfaktors CREB war in den männlichen Knock-out-Mäusen vermindert, und zwar in den Hirnregionen, in denen normalerweise CRH-Rezeptor 2 vorkommt. Diese Beobachtung deutet darauf hin, dass die Phosphorylierung von CREB ein Teil der molekularen Signalkette ist, die zu Angstverminderung führt. Das ist deswegen sehr interessant, weil CREB, das in der Zelle über viele verschiedene Reaktionsketten durch Phosphorylierung angeregt werden kann und dem – auch wegen dieser Eigenschaft – eine Rolle in der Gedächtnisbildung zugeordnet wird, offensichtlichtlich auch einen molekularen Platz in der Angstreaktion hat.

Interessanterweise, waren die weiblichen Knock-out-Mäuse nicht ängstlich und zeigten auch keine Verminderung der CREB-Phosphorylierung. Die Max-Planck-Forscher schlussfolgerten daraus, dass weibliche Mäuse entweder andere entwicklungsbiologisch programmierte molekulare Mechanismen in der Angstreaktion verwenden oder – was wahrscheinlicher ist – erfolgreich an die Abwesenheit des CRH-Rezeptors 2 angepasst sind.

Die Aktivierung des nicht-septalen CRH-Rezeptors 2 könnte eine ganz neue pharmakologische und pharmazeutische Strategie bei der Angstbekämpfung eröffnen. Die Stressachse sollte von dieser Aktivierung nicht betroffen sein, und das könnte sich als Vorteil gegenüber Strategien herausstellen, die Angst durch die Blockade des CRH-Rezeptors 1 bekämpfen wollen. Allerdings stellt diese Strategie eine große chemische Herausforderung dar, da der zu entwickelnde Stoff nicht den septalen oder peripheren CRH-Rezeptor 2 aktivieren sollte.

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