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Antibiotika: Neuer Angriffspunkt für antibakterielle Medikamente

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Gegen immer häufiger auftretende resistente Bakterien helfen nur neue Antibiotika, im Idealfall gar neue Klassen antibakterieller Substanzen mit bisher unbekannten Wirkmechanismen. Doch besonders Letztere sind dünn gesät.

Einige viel versprechende Ansätze gibt es aber dennoch: Eine Arbeitsgruppe um Benjamin Bax vom britischen Medikamentenforschungszentrum des Unternehmens GlaxoSmithKline in Stevenage stellte jetzt einen neuen Wirkmechanismus für Antibiotika vor.

Topoisomerase, DNA und AntibiotikumLaden...
Sand im Getriebe | Die Typ-II-Topoisomerase hilft der DNA (grün), Spannungen zu entlasten. Das Antibiotikum bindet genau zwischen Doppelkehix und Enzym und verhindert, dass die Topoisomerase ihre Aufgabe erfüllt.
Mit den Topoisomerasen, die verdrillte DNA entwinden, ist das Angriffsziel des Wirkstoffs ein Enzym, das bereits im Fadenkreuz bekannter Antibiotika steht. Gegen diese treten jedoch inzwischen vermehrt Resistenzen auf, die das neue Molekül mit der Bezeichnung GSK299423 umgeht, indem es an einer anderen Stelle des Komplexes aus Protein und DNA bindet.

Mit Hilfe der Röntgenkristallografie bildeten die Forscher den Komplex aus Topoisomerase, DNA und Antibiotikum ab und entdeckten, dass der antibakterielle Wirkstoff an einer für die Funktion des Enzyms kritischen Stelle zu liegen kommt. Ein Ende des flachen Moleküls schiebt sich zwischen die Basenpaare des Erbgutstrangs, während das andere Ende in einer Tasche zwischen den zwei Hälften des Enzyms steckt. Auf diese Weise stabilisiert GSK299423 den Enzym-DNA-Komplex und verhindert die nächsten Schritte der Enzymwirkung, für die der gesamte Komplex seine Form verändern müsste.

In ersten Untersuchungen erwies sich das Molekül aktiv auch gegen aggressive und resistente Keime wie Methicillin-resistenten Staphylococcus aureus (MRSA) oder den in letzter Zeit häufiger auftretenden Acinetobacter baumannii. Nun kann GSK299423 als Leitstruktur bei der Suche nach geeigneten Medikamenten eingesetzt werden. (lf)
31. KW 2010

Dieser Artikel ist enthalten in Spektrum - Die Woche, 31. KW 2010

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  • Quellen
Bax, B. et al.: Type IIA topoisomerase inhibition by a new class of antibacterial agents. In: Nature 10.1038/nature09197, 2010.

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