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News: Neuer Ansatz für eine Gentherapie gegen HIV

Es ist ein Problem, Genkonstrukte zu entwickeln, die gegen HIV wirksam sind. Die andere Schwierigkeit besteht darin, dieses Konstrukt dann auch dorthin zu transportieren, wo es wirksam werden kann: in die infizierten Zellen. Ein neuer Weg scheint die Nutzung eines retroviralen Vektors zu sein.
Der Einsatz von Kombinationpräparaten gegen HIV hat sich inzwischen als erfolgversprechend erwiesen. Teilweise war durch die Behandlung der Virus nicht mehr nachweisbar. Allerdings sieht es so aus, daß der Virus durch diese Behandlungen nicht vollständig vernichtet wird, sondern einige Viren bleiben in in den Immunsystemzellen „versteckt”. Die Patienten können deshalb nicht als geheilt gelten und die Therapie muß über unbestimmte Zeit fortgesetzt werden. Neue Ansätze für die Behandlung der HIV-Infektion, insbesondere solche mit der Möglichkeit einer wirklichen Heilung, werden noch immer dringend benötigt.

Jetzt melden Forscher des University of Pennsylvania Medical Center die Entwicklung einer neuartigen Gentherapie zur gezielten Bekämpfung HIV-infizierter Zellen. Die neue Strategie nutzt die molekularen Werkzeuge, die von HIV eingesetzt werden, um in Zellen einzudringen und sie zu infizieren, und wendet diese gegen das Virus an. Dabei werden die notwenigen Gene nur in solche Zellen transportiert, die tatsächlich das Virus beherbergen. Die Technik könnte auch gegen viele andere Viren eingesetzt werden, die zur Infizierung der Zellen ähnliche Mechanismen einsetzen wie HIV. Die Ergebnisse sind in Science (21. November 1997) veröffentlicht worden.

„Viren transportieren Moleküle auf ihren Hüllen, mit deren Hilfe sie sich an die Rezeptoren des Zelltyps binden, den sie infizieren,” erklärt Dr. James A. Hoxie, Professor für Medizin und Hauptautor der Studie. „Wir haben mit den relevanten Rezeptoren einen retroviralen Vektor versehen, dessen Ziel speziell HIV-infizierte Zellen sind.”

Im ersten Stadium der HIV-Infektion binden sich Hüllenproteine der Viren an zwei Zelloberflächen-Rezeptoren: an den seit langem bekannten CD4-Rezeptor und – je nach dem Zelltyp, der attackiert wird – an einen der neuen Rezeptoren, die erst im vergangenen Jahr entdeckt wurden. Die wichtigsten dieser sogenannten Co-Rezeptoren sind CCR5 und CXCR4. CCR5 wird zusammen mit CD4 von den HIV-Stämmen benutzt, die im frühesten Stadium der Infektion Makrophagen infizieren; sie sind auch als M-tropic-Viren bekannt. CXCR4 wird, wiederum mit CD4, von den T-tropic-Viren benutzt, das sind jene Viren, die in den späteren Stadien der Infektion die T-Zellen infizieren und mit der weiteren Ausbildung der Krankheit verbunden sind.

Nach Bindung an eine Zelle und dem darauffolgendem Eindringen, baut der HIV sein genetisches Material in das Genom der Zelle ein. Diese Zellen beginnen dann damit, zusammen mit ihren eigenen Proteinen, auch Virenproteine zu erzeugen. Wie bei allen Zellen, werden einige der erzeugten Proteine auf der Zelloberfläche eingebaut. Diese Tatsache haben sich die Wissenschaftler zu Nutzen gemacht.

Die Forscher integrierten in die Oberfläche eines retroviralen Vektors mit defekter Replikation die Rezeptor-Komplexe, die man gewöhnlich auf den Zellen findet, die der HIV angreift. Sie vermuteten, daß sich dadurch der Vektor an die viralen Proteine auf den infizierten Zellen binden würde. Durch Integration von Reporter-Genen in die Vektoren konnten die Forscher nachweisen, daß ein viraler Vektor mit CD4- und CCR5-Rezeptoren Zellen, die durch M-tropic-Viren infiziert wurden, aufspüren und in sie eindringen kann; ein Vektor, der CD4 und CXCR4 trägt, tat das gleiche bei Zellen, die mit T-tropic Viren infiziert waren. Außerdem infizierte der Vektor tatsächlich nur die als Ziel beabsichtigten Zellen.

„Wissenschaftler haben eine Anzahl genetischer Konstrukte entwickelt, die zu einer Blockierung der HIV-Replikation eingesetzt werden könnten,” sagte Dr. Michael J. Endres, Forscher in Hoxies Labor und Mitautor der Science-Studie. „Das Problem war bisher, daß niemand wußte, wie dieses Material wirksam in infizierte Zellen gelangen kann – und darum geht es hier. Ich kann mir gut vorstellen, daß einer oder mehrere der Anti-Virus-Konstrukte zu Therapie-Zwecken in diesen neuen Vektor integriert werden können.”

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